Близнецы монозиготные это: монозиготные близнецы — это… Что такое монозиготные близнецы?

Содержание

монозиготные близнецы — это… Что такое монозиготные близнецы?

монозиготные близнецы
monozygotic (identical) twins — однояйцевые (монозиготные) близнецы.

Близнецы, развивающиеся из одного оплодотворенного яйца (зиготы) и поэтому характеризующиеся идентичными генотипами, происхождение Д.б. обусловлено разделением зародыша на стадиях бластулы-гаструлы на 2 и более частей, которые затем развиваются самостоятельно; О.б. могут быть получены искусственно путем рассечения зародыша <bissection [of embryo]>.

(Источник: «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, 1995 г.)

.

  • однояйцевые близнецы
  • monster particle

Смотреть что такое «монозиготные близнецы» в других словарях:

  • Монозиготные близнецы

    — (однояйцевые, идентичные близнецы) близнецы, развивающиеся из одного оплодотворенного яйца (зиготы) и имеющие поэтому идентичные генотипы …   Словарь по психогенетике

  • МОНОЗИГОТНЫЕ БЛИЗНЕЦЫ — Развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки близнецы …   Термины и определения, используемые в селекции, генетике и воспроизводстве сельскохозяйственных животных

  • монозиготные близнецы — ЭМБРИОЛОГИЯ ЖИВОТНЫХ см. однояйцевые близнецы …   Общая эмбриология: Терминологический словарь

  • однояйцевые (монозиготные) близнецы

    — Близнецы, развивающиеся из одного оплодотворенного яйца (зиготы) и поэтому характеризующиеся идентичными генотипами, происхождение Д.б. обусловлено разделением зародыша на стадиях бластулы гаструлы на 2 и более частей, которые затем развиваются… …   Справочник технического переводчика

  • Близнецы Сиамские (Siamese Twins), Близнецы Соединенные (Conjoined Twins) — монозиготные близнецы, физически сращенные между собой от рождения. Такое сращение может быть как только между пупочными кровеносными сосудами (аллантоидоангиопаг (allantoido angiopagous twins)), так и между их головами или туловищем. Источник:… …   Медицинские термины

  • Близнецы

    — У этого термина существуют и другие значения, см. Близнецы (значения). Близнецы  дети одной матери, развившиеся в течение одной беременности и появившиеся на свет в результате одних родов практически одновременно. Выделяют два основных типа… …   Википедия

  • Близнецы (дети) — Итальянские близнецы. Близнецы несколько детей, родившихся одновременно у одной матери двойняшки, тройняшки и т. п. Различают однояйцевых (монозиготных) и разнояйцевых (дизиготных) близнецов. Содержание 1 Монозиготные близнецы …   Википедия

  • БЛИЗНЕЦЫ

    — (twins) два человека, родившиеся в одно и то же время и имеющие одних и тех же родителей. Дизиготные близнецы (fraternal или dizygotic twins) развиваются в результате одновременного оплодотворения двух яйцеклеток; они могут быть как однополыми,… …   Толковый словарь по медицине

  • БЛИЗНЕЦЫ СИАМСКИЕ — (Siamese twins), БЛИЗНЕЦЫ СОЕДИНЕННЫЕ (conjoined twins) монозиготные близнецы, физически сращенные между собой от рождения. Такое сращение может быть как только между пупочными кровеносными сосудами (аллантоидоангиопаг (allantoido angiopagous… …   Толковый словарь по медицине

  • БЛИЗНЕЦЫ — два и более потомка, рождённые одной матерью почти одновременно, у человека и тех млекопитающих, к рые обычно рождают одного детёныша (и у птиц в случае двухжелтковых яиц).

    Существуют однояйцевые Б. и разнояйцевые. Однояйцевые монозиготные Б.,… …   Биологический энциклопедический словарь

Монозиготные близнецы — Справочник химика 21

    Один из способов оценки величины наследуемости это измерение фактической дисперсии в группах родственных особей с известной степенью родства, например близнецов, сибсов, двоюродных братьев и сестер. Существует два вида близнецов идентичные и неидентичные. Идентичные, или монозиготные, близнецы происходят от одной зиготы, которая в раннем эмбриогенезе делится надвое и развивается в двух генетически идентичных особей. Неидентичные, или дизиготные, близнецы происходят от двух разных зигот, т. е. двух яйцеклеток, оплодотворенных двумя спер-миями. Генетическое родство между неидентичными близнецами такое же, как между обычными сибсами, поскольку в обоих случаях зиготы образуются из разных яйцеклеток одной матери и разных спермиев одного отца. Неидентичные близнецы, как и сибсы, имеют в среднем половину общих генов (для каждого гена, полученного сибсом от матери, вероятность, что другой сибс получит тот же ген, равна 1/2 то же самое справедливо для отцовских генов).
[c.357]

    Идентичные близнецы. См. Монозиготные близнецы. [c.307]

    Он отметил тогда, что очень редкие семейные случаи синдрома Дауна и показатели конкордантности монозиготных близнецов вполне совместимы с его гипотезой. Будучи практикующим врачом  [c.35]

    Вычисление величин риска для шизофрении. Описанная выше процедура будет продемонстрирована с использованием данных Кальмана (1938) [731] по генетике шизофрении. Это заболевание имеет ряд особенностей, неблагоприятных для генетического анализа. Диагностические критерии различны в разных психиатрических школах. Кроме того, отсутствие стопроцентной конкордантности в парах монозиготных близнецов свидетельствует о том, что подверженность не ограничивается только генетической компонентой (разд. 8.2.3.7). 

[c.189]

    В двух выборках детей с косоглазием, обследованных одним автором [856], были получены данные о родителях и сибсах (табл. 3.21). Из 12 пар монозиготных близнецов 11 были конкордантными, тогда как из 27 пар дизиготных близнецов конкордантными были лишь 7. Эти данные говорят о мультифакториальном наследовании. Нельзя, конечно, исключать и неполное доминирование, но для этого потребовалось бы постулировать влияние генетического фона. [c.259]

    Монозиготные близнецы. Намного интереснее образование монозиготных (М3) близнецов. В определенном смысле можно сказать, что они представляют собой результат крайнего варианта нормальной дупликации. У человека менее резко выраженные варианты дупликаций приводят к появлению сиамских близнецов или двухголовых уродов. Как правило, такие случаи летальны. [c.277]

    Диабет И-это широко распространенное заболевание, которое проявляется в среднем возрасте и при старении, но обычно в мягкой форме. Генетические факторы здесь играют важную роль, о чем свидетельствует высокая степень конкордантности монозиготных близнецов. Природа генетических факторов и тип наследования еще не установлены. Результаты некоторых исследований с использованием рестрикционного картирования инсулинового гена говорят о том, что у больных диабетом II чаще обнаруживаются гипер-вариабельные участки в 5 -фланкирующей области в непосредственной близости к инсулиновому гену.

Заметим, однако, что эти результаты еще не подтвердились. [c.295]

    МЗР-монозиготные близнецы, воспитывавшиеся раздельно  [c.74]

    Наиболее тщательно изученным примером влияния социальных взаимодействий на личностное развитие и психические заболевания у генетически идентичных индивидов является группа из четырех монозиготных близнецов, страдающих шизофренией. Рассмотрим этот пример. (Другие генетические аспекты психозов проанализированы в разд. 8.2.3.7.) 

[c.89]


Рис. 8.27. Взрослые монозиготные близнецы мужского пола с относительно плохо выраженными а-волнами в ЭЭГ покоя, через 120 мин после приема 1,2 г/кг этанола а-ритм поразительно усилился [2161]
    Монозиготные близнецы (М3) Дизиготные близнецы (ДЗ) [c.125]

    На рис. П.4.2 и П.4.3 приведены результаты сравнения моделей. Используются следующие обозначения -частота признака у детей или родителей пробандов, 62″ частота среди сибсов или дизиготных близнецов пробандов, 63-частота среди монозиготных близнецов пробандов, l -частота среди сибсов пробандов с двумя здоровыми родителями, 62,1 Частота среди сибсов пробандов, один из родителей которых поражен, 62,2 Частота среди сибсов пробандов, оба родителя которых поражены.

[c.205]

    Монозиготные близнецы образуются из одной зиготы, разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. С генетической точки зрения они идентичны, т.е. обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола. [c.19]

    Для монозиготных близнецов вероятность сходства по всем показателям равна. Вероятность того, что данная пара близнецов является дизиготной, равна  

[c.20]

    Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в патогенезе заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании обстоятельного близнецового исследования. Конкордантность близнецов по смертности в возрасте 20—60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1%, а у дизиготных — 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%). [c.38]

    Близнецовый метод считается достаточно объективным и чувствительным. Именно в данном разделе медицинской генетики на близнецовый метод возлагались наибольшие надежды. Все исследования проведены путём сравнения конкордантности моно- и дизиготных близнецов (первый вариант). Второй вариант близнецового метода — сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов — не применялся из-за отсутствия соответствующих Фупп, хотя для изучения болезней с наследственной предрасположенностью он был бы более чувствительным. Обобщённые результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл. 6.3. [c.209]

    При разработке оптимальных условий получения монозиготных близнецов большое внимание уделялось продолжительности культивирования in vitro после разделения и трансплантации половинок эмбрионов, а также их хранению в замороженном состоянии.[c.218]

    Существенной проблемой является повышение выхода жизнеспособных реконструированных эмбрионов и взрослых клонированных животных. Необходимым условием для решения данной проблемы является выяснение влияния методических приемов на продолжительность жизни и функциональные характеристики животных. Кроме того, для клонирования животных очень важно снизить риск дефективного развития реконструированной яйцеклетки, главной причиной которого может быть неполное репрограммирование генома донорского ядра. Необходимо отметить, что в природе встречаются случаи естественного клонирования человека — это однояйцевые, или монозиготные, близнецы — настоящие клоны с одним и тем же геномом, возникающие при разделении одной зиготы на ранней стадии. [c.499]

    В природе широко распространено генетическое разнообразие. За исключением однояйцевых (монозиготных) близнецов, развивающихся из одной оплодотворенной яйцеклетки, никакие два размножающихся половым путем организма не могут иметь полностью тождественные генотипы, хотя в отношении отдельных генов их генотипы могут быть идентичными (см. гл. 22). С другой стороны, в результате бесполого размножения данной особи возникают организмы, генетически тождественные друг другу и своему родителю. Однако даже организмы с тождественными генотипами вследствие различий во взаимодействиях с окружающей средой могут обладать различными фенотипами. Напри- [c.56]

    Уг-фенотипическая дисперсия между ди-зиготными близнецами. Поскольку монозиготные близнецы генетически идентичны, их дисперсия является полностью средовой  [c.357]

    История. Давно известно, что кожа, пересаженная от одного индивида другому (аллотрансплантация), через короткое время отторгается. В 1927 г. Бауэр [562] установил, что при пересадке кожи от моно-зиготного близнеца его партнеру (изотрансплантация) отторжения не происходит. Такая пересадка воспринимается организмом как пересадка собственной кожи (аутотрансплантация). Таким образом, было доказано, что реакция отторжения детерминирована генетически. В последующие годы изредка появлялись сообщения о пересадках кожи (а позже и о пересадках почки) между монозиготными близнецами. Но исследования по антигенам гистосовместимости у человека начались только тогда, когда выяснилось, что полезными для таких исследований могут быть лейкоциты. [c.213]


    Значение HLA для трансплантации органов. Один из основных стимулов быстрого прогресса наших знаний о HLA-антигенах связан с надеждой повысить эффективность трансплантации органов, в первую очередь почек. Действительно, почки от HLA-идентичных и АВО-совместимых сибсов приживаются почти с такой же частотой, как при пересадках у монозиготных близнецов. Частота приживаемости ниже в случае пересадок к неродственным реципиентам, даже если соответствие HLA-систем настолько хорошее, насколько это только возможно, и обеспечена совместимость по системе АВО. Это говорит о том, что помимо главного комплекса гистосовместимости, системы HLA, должны существовать и другие системы, важные для пересадки органов. В этом нет ничего неожиданного. У мыши известно большое количество таких систем. Почти при всех пересадках эти системы приводят к реакциям отторжения типа организм хозяина против пересаженного органа (рис. 3.40). Однако часто этими реакциями можно управлять с помощью иммуносупрессив-ной терапии. В настоящее время шансы на приживаемость и длительность нормального функционирования пересаженных почек существенно увеличены (табл. 3.9). [c.219]

    Разработан ряд экспериментальных подходов для того, чтобы отличить эффекты среды от эффектов наследственности. Такие подходы включают сравнительное изучение монозиготных близнецов с раздельным воспитанием партнеров или сравнительный анализ частоты заболеваний у кровных и приемных родственников приемных детей (см. разд. 8). Если идентичные близнецы даже в разных средах обнаруживают более высокую конкордантность, чем ДЗ близнецы в сходных средах, естественно предположить, что эта конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами. Аналогично если приемные дети оказываются более сходными со своими биологическими, а не приемными родственниками, то в этом случае можно определенно говорить об эффектах генетических факторов. Иногда также сравнивают частоту признака или болезни у супругов, которые живут в общей среде, с частотой среди кровных родственников, у которых общими являются как наследственность, так и среда. Отсутствие корреляции между супругами и наличие ее между кровными родственниками также свидетельствуют в пользу значимости генетических факторов. [c.297]

    Мультифакториальная фармакогенетика. В ряде исследований, основанных на близнецовом методе, было продемонстрировано, что генетические факторы играют существенную роль в определении времени полураспада лекарственных препаратов. Во всех опытах, когда препарат вводили моно-зиготным и дизиготным близнецам, время полураспада различалось гораздо меньше для монозиготных близнецов [1335 1270]. Расчеты коэффициента наследуемости, основанные на подобных данных, показали, что генетические факторы вносят большой вклад в общий размах времени полураспада препаратов, в некоторых случаях он оценивается в 99% (табл. 4.24). [c. 114]

    Близнецовый метод (см. также разд. 3.8). Монозиготные близнецы (М3), как правило, генетически идентичны. Следовательно, обнаруживаемые между ними различия не должны быть связаны с генами. Дизиготные близнецы (ДЗ) генетически сходны не более, чем нормальные сибсы. Однако, как и М3, они обычно воспиты- [c.62]

    Совершенно очевидно, что обнаружить пары монозиготных близнецов, которые были бы с детства разлучены, очень трудно. Зарегистрировано всего 3 таких случая о них сообщили в 1937 г. Ньюмен из США [152], в 1962 г. Шилдс из Великобритании [2195] и в 1965 г. Джуэль-Нильсен из Дании [2095] [c.77]

    Четверня Джениян [2183] У монозиготных близнецов Норы, Айрис, Миры и Эстер был несколько примитивный, самовлюбленный отец с тяжелой психопатией и чрезмерно заботливая ( трясущаяся над своими детьми ) мать. Отец с трудом справлялся с тем, чтобы заработать для своей семьи достаточно денег. Близнецы росли в социально ограниченных условиях родители делали все, чтобы оградить своих девочек от других детей, в результате они не смогли приобрести себе друзей в щколе сторонились своих сверстников и те сторонились их. С самого детства сестры развивались по-разному. Эстер, к примеру, была и осталась самой слабой. Неодинаковыми оказались и школьные успехи близнецов. Здесь Нора была впереди. Мира-второй, а Эстер после 11-го класса не смогла дальше учиться. После окончания школы состояние девочек ухудшилось, и у них развилась шизофрения. В конечном счете Мира почти полностью поправилась. Норе удалось близко подойти к восстановлению, Айрис к моменту окончания исследования все еще находилась в больнице, а Эстер была госпитализирована с диагнозом прогредиентный гебефренический психоз . Следовательно, эта генетически идентичная группа бьша конкордантна по шизофрении, но дискор-дантна по течению и исходу заболевания. Девушки периодически проходили тщательное обследование в Национальном институте психического здоровья (шт. Мэриленд). Там же в течение длительного времени наблюдались и их родители. Различия в исходе заболевания можно было с уверенностью отнести к воздействию факторов окружающей среды, которые, как известно по данным других исследований, влияют на проявление болезни. Существовала, например, явная связь между социальными взаимодей- [c.89]

    Популяции экспериментальных животных обычно формируются из инбредных линий и по структуре воспроизводства они радикально отличаются от человеческих популяций. Животные инбредных линий генетически идентичны. Их можно сравнить с монозиготными близнецами у людей. Результаты, полученные на одной инбредной линии, следует сопоставлять с результатами, полученнь 1и на других лшшях и даже в естественных популяциях. [c.106]

    В идеале близнецовое обследование должно всегда включать описание плаценты и плодных оболочек ДЗ близнецы чаще всего имеют две плаценты, два амниона и два хориона, тогда как М3 близнецы могут иметь одну плаценту, один хорион и даже один амнион Как уже упоминалось в разд 3 8 4, наличие только одного хориона может быть важным свидетельством монозиготности близнецов Однако на практике редко имеется надежна информация об этом, и, кроме того, плацента ДЗ близнецов может слиться воедино, имитируя тем самым М3 близнецов Включение таких данных в диагностику зиготности может приводить к ошибочным выводам [c. 221]

    Метод дерматоглифики заключается в изучении папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. Эти признаки строго индивидуальны и не изменяются в течение всей жизпи человека. Не случайно, что эти показатели используются в криминалистике и в судебной медицине для опознания личности и установления отцовства. Сходство дерматогли-фических показателей у монозиготных близнецов значительно выше, чем у дизиготных. [c.21]

    Если в развитии изучаемого признака участвуют как генетические, так и негенетические факторы, то у монозиготных близнецов наблюдаются определенные внутрипарные различия. При этом различия между моно- и дизиготными близнецами по степени конкордантности будут з еньшаться. В этом случае считают, что к развитию признака имеется наследственная предрасположенность. [c.21]

    Рассмотрим несколько примеров. Как уже было отмечено, группы крови у человека полностью обусловлены генотипом и не изменяются под влиянием среды. Коэффициент наследуемости равен 100 %. По некоторым морфологическим признакам (форме носа, бровей, губ и ушей, цвету глаз, волос и кожи) монозиготные близнецы кон-кордантны в 97-100 %, а дизиготные в зависимости от признака — в 70-20 % случаев. Конкордантность МБ по заболеваемости шизофренией равна 70 %, а у ДБ — 13 %, Тогда  [c.22]

    Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционпо-статистического методов. Достаточно объективен и чз ствителсн близнецовый метод. При его использовании проводят сравнение конкордантности моно- и дизиготных близнецов или сравнение конкордантности выроспшх вместе или порознь монозиготных близнецов. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных по ряду болезней сердечно-сосудистой системы (гипертонии, инфаркту миокарда, инсульту, ревматизму). Это указывает на генетическую предрасположенность к указанным заболеваниям. Изучение природы злокачественных новообразований у монозиготных близнецов показало невысокую конкордантность (И %), но вместе с тем, она в 3-4 раза превышает таковую для дизиготных близнецов. Очевидно, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) для возникновении рака намного больше наследственных. [c.224]

    На роль генетических факторов в развитии аутизма указывают и результаты близнецовых исследований. Согласно этим данным, при аутизме отмечаются знa штeльныe различия в конкордантно-сти (вероятность появления болезни или признака у одного из членов близнецовой пары при условии наличия этой болезни или признака у второго) по монозиготным (генетически идентичным) и дизиготным (генетически не идентичным) близнецовым парам. Для монозиготных близнецов конкордантность составляет 90—93 %, тогда как для дизиготных — О — 10 %, что указывает на очень большую роль наследственного фактора. Вместе с тем конкордантность у монозиготных близнецов не достигает 100 %, ч о рассматривается как указание на определенную роль экзогейных факторов и, возможно, на полигенный характер наследования. Важно отметить, что исследования проводились не на контингенте специальных школ для аутичных детей, но охватывали всех близнецов Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии и Исландии. [c.193]

    С помощью близнецового метода проведены многочисленные исследования природы предрасположенности к сердечно-сосудистым болезням. В табл. 6.4 представлены некоторые обобщённые данные по изучению генетической компоненты в происхождении болезней этой группы. Как видно из данных табл. 6.4, во всех случаях конкордартность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных. [c.209]

Многоплодные Беременности — Клиника ЭКО Bahçeci

Почему Случаются Многоплодные Беременности?

С ростом научных разработок в области ЭКО частота наступления многоплодной беременности возросла до 3-4%. Если будущая мать имеет семейную историю многоплодной беременности или если ее возраст превышает 30 лет, это может быть причиной многоплодной беременности.
Существует два различных типа многоплодной беременности: однояйцевые близнецы (монозиготные) и разноояйцевые близнецы (дизиготные).

Кто Такие Монозиготные Близнецы?

Монозиготная беременность наступает, когда сперматозоид оплодотворяет одну яйцеклетку, в результате этого близнецы имеют схожие генетические профили, пол и внешность. Частота монозиготных близнецов составляет 1 на 250 живорождений, независимо от возраста, расы и наследственности. В каждой третьей монозиготной беременности между близнецами наблюдается синдром переливания крови, поэтому у монозиготных близнецов часто возникают стерические проблемы.

Кто Такие Дизиготные Близнецы?

Дизиготная беременность возникает, когда множественные сперматозоиды оплодотворяют раздельно несколько яйцеклеток. Рожденные дети могут иметь разный пол, и они не похожи друг на друга. Вспомогательные репродуктивные методы, семейная история и женский возраст (>30 лет), вес до беременности и прекращение приема противозачаточных таблеток увеличивает вероятность многоплодной беременности.

У дизиготных близнецов хромосомные (генетические) проблемы встречаются чаще, чем при одноплодной беременности. Если у будущей матери наблюдается многоплодная беременность, им необходимо чаще проходить контрольные обследования и УЗИ.

Проблемы, с Которыми Сталкиваются во Время Многопродной Беременности:

• Роды раньше срока
• Низкий вес новорожденных
• Задержка развития
• Внутриутробная потеря плода (замирание плода или выкидыш)
• Гестационный диабет
• Преэклампсия (высокое давление во время беременности и наблюдение белка в моче) это самая распространенная проблема. Не откладывайте ваши контроли у врача для диагностики проблем на ранних сроках.

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Лекции по психиатрии детского возраста››

Отсутствие убедительных данных о существовании специфического внешнего фактора, способного вызвать шизофрению, и многочисленные клинические наблюдения, показавшие, что это заболевание нередко наблюдается у нескольких родственников больного шизофренией, давно дали основание для предположения наследственной природы болезни.

Действительно, классические генетические аргументы опираются на два основных наблюдения:

1. Накопление повторных случаев данного заболевания среди родственников пробанда — накопление тем большее, чем выше степень родства. Это положение можно проиллюстрировать следующими данными.

Эмпирический риск заболевания шизофренией для родственников больного шизофренией — пробанда (суммарные данные многих авторов) (в процентах)

Родители 5

Братья-сестры (сибсы) 11

при одном больном родителе 15

при обоих больных родителях 40

Дети больного 15

Дяди-тетки 3

Племянники-племянницы 3

Внуки 4

Двоюродные сибсы 4

Общая популяция 0,85—1

Данные детской психиатрии, особенно клиники раннего возраста, наглядно подтверждают факт семейного накопления шизофрении (табл. 1).

У больных шизофренией детей и их родственников фенотипические проявления наследственного признака были выражены более всего в преморбидных шизоидных чертах характера (данные Л.  П. Салдиной, В. Я. Плуде).

Таблица 1. Семейная отягощенность шизофренией у детей

Автор, клиника

Возраст начала заболевания (в годах)

Процент отягощенности

Т. П. Симеон (1948)

2—3

72

А. Н. Чехова (1963)

2—7

67

Л. Я. Жезлова (1967)

3—7

54

Клиника психозов детского возраста Института психиатрии Министерства здравоохранения РСФСР (1955)

7-15

48

2. Существенно более высокая конкордантность (совпадение) по данному заболеванию среди монозиготных (однояйцевых) близнецов, идентичных по наследственным задаткам, по сравнению с дизиготными (разнояйцевыми) близнецами, которые в генотипическом отношении идентичны в среднем лишь на 50 %. Об этом свидетельствуют данные табл. 2.

Таблица 2. Конкордантность моно- и дизиготных близнецов при шизофрении (по данным разных авторов) (в процентах)

Автор

Близнецы

монозиготные

дизиготные

Институт психиатрии АМН СССР (1973)

81

19

Ф.  Кальман (1946, США)

69

11

Е. Слейтер (1953, Англия)

65

14

Эссен-Мюллер (1941, Швеция)

64

15

А. Розанов (1934, США)

61

13

Е. Иноуэ (1961, Япония)

60

18

Г.  Люксенбургер (1936, Германия)

58

0

И. Готтесман, Дж. Шилдз (1966, Англия)

42

9

Е. Кринглен (1968, Норвегия)

38

10

Б. Харвалд (1965, Дания)

29

6

Б. Поллин (1967, США)

14

4

По предварительным данным В.  М. Гиндилиса, И. В. Шахматовой, В. Д. Москаленко, Г. М. Руденко, Е. К. Лобовой.

Однако обычные генетические аргументы, справедливые для соматических заболеваний, оказываются не вполне убедительными, когда речь идет об эндогенных психозах.

В отличие от соматических заболеваний установление указанных корреляций в психиатрии недостаточно убедительно, поскольку в формировании личности важная роль принадлежит воспитанию и социально-культурному окружению. Если роль внешних факторов признается существенной для нормального психического развития, то ее можно распространить и на случаи психической патологии. Так, накопление различных форм психических нарушений у ближайших родственников больного можно объяснить не сходством их наследственных задатков, а общностью внутрисемейных связей и социальной среды. Такого взгляда на этиологию эндогенных психозов придерживаются многие психологи и психиатры.

Это побудило генетиков к поискам бесспорных доказательств ведущей роли наследственности в этиологии эндогенных психозов, в частности шизофрении.

В 60-х годах две группы исследователей почти одновременно предложили новую модель для анализа старой проблемы «наследственность и среда» применительно к шизофрении. Речь идет об изучении частоты и качества психических расстройств среди приемных детей, биологические родители которых страдали шизофренией (Л. Хестон, 1966; Д. Розенталь и др., 1967). Л. Хестон исследовал детей, матери которых в момент беременности и родов страдали тем или иным заболеванием «шизофренического спектра» (Д. Розенталь). В течение 3 дней после рождения эти дети были изолированы от своих матерей, и большая их часть воспитывалась в приемных семьях, социальный уровень которых не отличался от уровня жизни семей биологических родителей. Л. Хестон обследовал таких детей спустя много лет, когда можно было ожидать развития психического заболевания. Полученные им данные суммированы в табл. 3. Контролем служили приемные дети.

Таблица 3. Частота психических расстройств среди приемных детей, биологические матери которых страдали шизофренией

Приемные дети

контроль

тестируемые

Число обследованных

50

47

В том числе мужского пола

67 %

64 %

Средний возраст (в годах)

36

36

Число лип с диагнозом шизофрении

5(11 %)

Число лиц с неманифестными расстройствами (антисоциальные личности, социопатии, невропатии)

11(20 %)

29(46 %)

Число госпитализированных в психиатрические учреждения

2

11

Число лет, проведенных в психиатрических больницах (суммарно)

15

112

биологические матери которых не обнаруживали психических расстройств.

Как видно из данных табл. 3, несмотря на то что дети с самого начала своей жизни были отделены от матерей, больных шизофренией, частота различных форм шизофрении и других психических расстройств была у них значительно большей, чем в группе контрольных приемных детей, биологические матери которых были здоровы.

Аналогичный подход на более детальной и более совершенной методологической основе был осуществлен группой американских и датских психиатров. Суть исследований состояла в следующем. В населении Копенгагена были идентифицированы все лица, отданные в раннем возрасте в приемные семьи за период с 1923 по 1947 г. Таковых оказалось 5,5 тыс. Затем по регистру психически больных были выявлены те из них, которые обращались к психиатру. Госпитальные карты этих больных были проанализированы независимо друг от друга двумя датскими и тремя американскими психиатрами. Только в случае общего согласия диагноза шизофрении больного включали в группу пробандов. Всего было отобрано 33 пробанда. В целом все случаи рассматривались как заболевания «шизофренического спектра». Среди остальных приемных детей были отобраны 33 контрольных пробанда, никогда не обращавшихся к психиатрам и соответствовавших по полу, возрасту, истории жизни до перехода в приемную семью и социально-экономическому положению приемной семьи пробандам, страдающим психическим расстройством. В дальнейшем были и идентифицированы все доступные биологические и приемные родственники пробандов как в группе больных шизофренией, так и контрольных. Затем по регистру психически больных были выявлены те из родственников, которые обращались к психиатрам. Их клиническое состояние также квалифицировалось независимо пятью исследователями и только в случае общего согласия относительно диагноза шизофрении или расстройств шизофренического спектра таких родственников включали в группу секундарных (повторных в данной семье) случаев. Важно отметить, что психиатры, проводившие клиническую квалификацию состояния самих пробандов и их родственников, не знали, к какой группе относятся обследуемые.

Результаты, полученные этими авторами, суммированы в табл. 4. Из представленных данных очевидно, что среди биологических родственников психически больных пробандов имеет место явное накопление секундарных случаев шизофрении.

В этом исследовании проверяли две альтернативные гипотезы. Если этиологическим фактором шизофрении является неправильное воспитание и нарушение интерперсональных связей в семье, то повторные случаи шизофрении должны с большей частотой встречаться среди приемных родственников больных пробандов, чем среди приемных родственников здоровых пробандов. Если же шизофрения наследуется, то повторные случаи болезни должны с большей частотой ожидаться среди биологических родственников психически больных пробандов, чем среди биологических родственников здоровых пробандов. Это последнее предположение подтверждают данные табл. 4. Другими словами, роль биологического фактора более значима, чем фактора внешней среды.

Таблица 4. Частота шизофрении среди биологических и приемных родственников приемных детей

Приемные дети

Родственники

биологические

приемные

Больные шизофренией

150 (из них больных шизофренией 13, т.  е. 8,7 %)

74 (из них больных шизофренией 2, т. е. 1,9 %)

Здоровые

156 (из них больных шизофренией 3, т. е. 2,7 %) Р =0,007

83 (из них больных шизофренией 3, т. е. 3,6 %) Не значимо

Таким образом, исследования приемных детей и их биологических и приемных родственников с несомненностью доказывают существенную роль наследственных факторов в этиологии шизофрении.

Другое бесспорное доказательство наследственной природы шизофрении было получено в Дании М. Фишер. Она исследовала потомство монозиготных близнецов, дискордантных по шизофрении. При этом во всех случаях супруги близнецов были здоровыми. Как и в исследованиях Д. Розенталя и Л. Хестона, здесь проверялись две гипотезы: если в этиологии шизофрении значимыми являются внешние факторы, то следует ожидать, что дети здоровых партнеров из дискордантных близнецовых пар также будут здоровыми (во всяком случае чаще, чем дети заболевших партнеров из этих близнецовых пар). М. Фишер получила следующие данные: 12 заболевших партнеров из монозиготных пар имели в сумме 42 ребенка в возрасте старше 15 лет. Из этих детей четверо заболели шизофренией, что составляет 9,5 % в качестве оценки риска заболеваемости. У 7 здоровых партнеров из тех же монозиготных пар было 25 детей в возрасте старше 15 лет, из них трое страдали шизофренией, что соответствовало 12 % в качестве риска заболеваемости. Таким образом, риск заболеть шизофренией был одинаков для потомства партнеров в дискордантных по шизофрении парах идентичных близнецов независимо от того, был ли болен сам родитель. Весьма интересно, что в дизиготных парах, дискордантных по шизофрении, ситуация была совершенно иной: 16 здоровых партнеров из таких пар имели 28 детей в возрасте старше 15 лет, и ни у одного из этих детей не было психического заболевания.

Эти результаты вполне естественны с биологической точки зрения. Природа дискордантности дизиготных близнецов в большинстве случаев совершенно иная, чем монозиготных. Дизиготные близнецы, как и обычные братья и сестры, различаются по своим наследственным задаткам. Следовательно, когда один партнер из дизиготной пары болен шизофренией, а второй здоров— скорее всего это есть результат того, что заболевший близнец получил от своих родителей наследственные детерминанты шизофрении, тогда как его здоровый партнер их не получил. Естественно ожидать, что и дети этого здорового партнера скорее окажутся здоровыми, чем дети его больного сибса.

В монозиготных парах ситуация иная. Поскольку оба близнеца в таких парах имеют идентичную наследственность (и когда один из них болен шизофренией, то оба имеют соответствующие детерминанты), естественно, что и у их потомства одинаковый шанс получить эти наследственные детерминанты, т. е. заболеть шизофренией.

Вопрос о дискордантности монозиготных пар долгое время оставался камнем преткновения для генетики. Поскольку обычно такие пары самими генетиками рассматривались как результат вмешательства внешней среды в чисто генетические механизмы, то сторонники психодинамического направления считали возможным вообще отказаться от признания какой-либо роли генетических факторов и свести всю этиологию шизофрении к чисто экзогенным моментам. Однако в настоящее время более глубокое понимание природы функционирования генетического аппарата клетки позволяет найти чисто генетические причины дискордантности монозиготных близнецов (Ч. Смит, 1970; М. Е. Вартанян, В. М. Гиндилис, 1971). Предполагается, что для тех признаков, генетический контроль которых связан не с одним, а со многими генами, их реализация в онтогенезе в определенной степени подвержена отклонениям. Эти отклонения могут возникать как результат неспецифических, неконтролируемых, количественно малых внешних воздействий, т. е. изменений в микросреде, окружающей генетический аппарат. Однако такие отклонения в реализации полигенных признаков могут возникать и в результате случайных событий внутри самой полигенной системы. Поэтому монозиготные близнецы, получив идентичные наследственные детерминанты, совсем не обязательно должны в онтогенезе развиваться абсолютно одинаковыми путями. Если речь идет о сложном признаке, детерминированном большим числом взаимодействующих генов, в процессе онтогенеза могут возникать отклонения не только вследствие специфического влияния определенных, конкретно регистрируемых внешних факторов, но и за счет чисто вероятностной природы функционирования сложной генетической системы.

Если изложенные представления применить к шизофрении, то станет вполне объяснимым факт, неоднократно отмечавшийся разными исследователями, что в определенном проценте монозиготных пар обнаруживается дискордантность. В табл. 2 приведены результаты близнецовых исследований по шизофрении в разные годы различными авторами. Обращает на себя внимание большое разнообразие в оценке степени конкордантности монозиготных близнецов у разных авторов. Для сторонников психодинамического направления это обстоятельство часто служило аргументом в пользу ведущей роли фактора внешней среды. Однако с точки зрения проблемы «наследственность или среда» главным является не расхождение между разными авторами в оценке степени конкордантности монозиготных близнецов, а сравнение степени конкордантности у моно- и дизиготных близнецов. Из таблицы же видно, что во всех случаях степень конкордантности у монозиготных близнецов много выше, чем у дизиготных. Что же касается различных оценок для монозигот, то это чаще всего обусловлено различием клинической оценки в разных школах или различиями в контингенте обследованных. Например, исследователь, трактующий тяжелую форму шизоидной психопатии как постпроцессуальное состояние, будет рассматривать пару близнецов, где второй из близнецов болен манифестной шизофренией, как конкордатную. Другой же исследователь, считающий шизоидную психопатию особым складом личности, не связанным с патологическим процессом, оценит данную пару как дискордантную. Весьма важным обстоятельством является также тяжесть шизофрении у пробанда. Например, Ф. Кальман проводил исследования на материале тяжелых, хронически больных, тогда как Б. Поллин анализировал близнецов, комиссованных из армии. Ясно, что первый имел дело с тяжелыми формами шизофрении гораздо чаще, чем второй. И. Готтесман и Дж. Шилдз обратили внимание на то, что для полигенных признаков степень их проявления зависит от числа реализованных полигенов. Соответственно этому, при заболеваниях полигенной природы чем тяжелее форма данной болезни (т. е. чем больше полигенов реализовано), тем чаще близнецы оказываются конкордатными. Естественно, что, исследуя наиболее тяжелые формы шизофрении, Ф. Кальман получил наиболее высокий процент конкордантности у монозиготных близнецов, в то время как Б. Поллин имел дело с контингентом, который уже прошел фильтрацию при зачислении в армию.

Подводя итог изложенным фактам, можно с уверенностью констатировать, что роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе шизофрении может рассматриваться как определяющая. Это, разумеется, не означает фаталистического характера этой роли, так же как и не снимает вопроса о механизмах взаимодействия внешних факторов с наследственными детерминантами шизофрении. Психиатрам хорошо известно, что во многих случаях инициальный период болезни и его манифестация могут провоцироваться чисто экзогенными факторами — инфекцией, травмой, психогенией. Генетический подход не отрицает этой провоцирующей роли. С точки зрения генетики здесь важно другое: существуют индивидуумы с такими генотипами, которые не заболевают шизофренией, несмотря на воздействие любых провоцирующих факторов. И, напротив, носители других генотипов заболевают как аутохтонно, так и вследствие провокации экзогенной вредностью. Таким образом, основная проблема генетики шизофрении сегодня состоит не в том, чтобы еще раз установить или отвергнуть роль внешних или наследственных факторов, а в том, чтобы найти подходы к выяснению конкретных механизмов их взаимодействия и реализации при разных формах шизофрении.

Если в вопросе о роли наследственных факторов при шизофрении в настоящее время большинство исследователей приходят к общему согласию, полагая, что ее во всяком случае нельзя игнорировать, то относительно типа наследственной передачи этого заболевания в ряде поколений среди специалистов не существует единства мнений. Начиная с 20-х годов было предложено много моделей наследования шизофрении, но ни одна из них на сегодняшний день не может считаться не только доказанной, но даже хорошо аргументированной. В прошлом (20—40-е годы) конкурировали три основные гипотезы: гипотеза рецессивного наследования (Е.  Рюдин, А. Н. Галачьян, Ф. Кальман), доминантного (В. Ленц, Г. Гофман) и димерного (рецессивный ген процесса, доминантный ген шизоидной психопатии—Е. Канн). В 50-е годы получила большое распространение гипотеза модифицированного доминирования или одного главного гена с неполной пенетрантностью (Дж. Бек, Е. Слейтер). В 60-е годы ряд исследователей стали выдвигать модель полигенного наследования шизофрении (О. Одегард, И. Готтесман и Дж. Шилдз). Одновременно получила развитие концепция генетической гетерогенности шизофрении (Е. Иноуэ, X. Мицуда, В. П. Эфроимсон, Л. Эрленмейер-Кимлинг).

Различные варианты моногенных моделей исходят из предположения о нозологическом единстве шизофрении, тогда как концепция генетической гетерогенности оперирует фактами огромного клинического полиморфизма шизофрении и рассматривает ее как группу нозологически различных заболеваний (К. Клейст, К. Леонгардт).

Вместе с тем предложены и такие генетические модели, в которых вопрос о нозологическом единстве или гетерогенности шизофрении вообще не является существенным. В этих моделях рассматривается взаимодействие нескольких генов. При этом различные формы шизофрении являются следствием комбинации аллелей, принадлежащих к общей системе шизофренических генов (В. М. Гиндилис). В пределах всех заболеваний шизофренического спектра имеется одно—два общих патогенетических звена, что и определяет генетическую и клиническую связь между ними. В то же время разные формы отличаются друг от друга дополнительными патогенетическими звеньями. Это находит выражение как в клиническом полиморфизме, так и в ряде генетических фактов, например в различной степени наследственной отягощенное™ манифестными формами при разных формах шизофрении (М. Блейлер, Е. Иноуэ, X. Мицуда, К. Леонгард, И. В. Шахматова-Павлова и др.).

Рассмотрение всех «за» и «против» применительно ко всем предложенным на сегодняшний день моделям наследования шизофрении выходит за рамки настоящей лекции, поскольку общая тенденция, наметившаяся в этой области в последние годы, заключается в отходе от простых классических моделей (одного доминантного или одного рецессивного гена) и в попытках рассматривать более сложные ситуации, требующие применения специального аппарата математической генетики. Это обстоятельство, разумеется, затрудняет понимание новейших проблем генетики шизофрении клиницистами. Вместе с тем для генетиков оно должно служить побудительной причиной к более адекватной клинической интерпретации своих относительно абстрактных моделей.

Характерной чертой исследований в области изучения шизофрении является то, что длительное время клинические генетические и биологические аспекты этой проблемы развивались в значительной степени независимо, почти не оказывая друг на друга существенного влияния. По-видимому, именно этим можно объяснить огромное разнообразие противоречивых точек зрения на этиологию и патогенез этого заболевания. Здесь можно встретить прямо противоположные концепции: от полного отрицания морфологического и вообще биологического субстрата шизофрении, признания ее своеобразной психогенной реакцией («особой формой существования») до описания достаточно тяжелых морфологических изменений в головном мозгу или указаний на конкретные биологические нарушения в других органах. И хотя в настоящее время, как и в прошлом, вопрос о причинах и механизмах развития шизофрении остается нерешенным, контуры некоторой общей концепции начинают обрисовываться более четко.

Прежде всего окончательное установление наследственной природы шизофрении означает, что нарушения, специфичные для этого заболевания, должны быть биологическими по своей природе. Однако в рамках самой биологической концепции существует большое разнообразие подходов и направлений. В современный период наибольшее распространение получили ауто-интоксикационная гипотеза, впервые достаточно четко сформулированная Э. Крепелином, и аутоиммунная, основные идеи которой были высказаны еще П. Е. Снесаревым и Е. К. Краснушкиным.

В самом общем виде аутоинтоксикационная концепция утверждает, что при шизофрении имеет место нарушение (или ряд нарушений) обмена веществ, обусловленное внешними воздействиями или особым наследственным предрасположением. Результатом такого нарушения является образование специфических веществ — метаболитов, оказывающих токсическое воздействие на центральную нервную систему (В.  Бускаино, В. П. Протопопов, И. А. Полищук, М. Я- Серейский, И. Фроман, X. Химвич, А. Фридгофф, Дж. Смитис и др.). В таком общем виде аутоинтоксикационная гипотеза допускает различные предположения о локализации первичного биохимического дефекта: она может быть как мозговой, так и внецеребральной. Хотя общепринятой в настоящее время является точка зрения, что шизофрения есть болезнь прежде всего головного мозга, это, разумеется, не исключает, что первичное биохимическое нарушение может быть локализовано в другом органе. Хорошей иллюстрацией этому может служить фенилкетонурия, при которой ведущими в клинической картине являются грубые психические нарушения, обусловленные поражением головного мозга, в то время как первичный биохимический дефект связан с нарушением синтеза фермента фенилаланингидроксилазы в печени. Аналогично этому В. Бускаино, В. П. Протопопов и др. допускали, что ауто-интоксикационный генез шизофрении связан с недостаточностью обезвреживающей функции печени.

Другие исследователи (Дж. Смитис, А. Фридгофф, X. Химвич) большую роль в качестве аутоинтоксикационных агентов придают биогенным аминам (индоламины, катехоламины), полагая, что нарушение биосинтеза этих веществ в нервных клетках головного мозга лежит в основе клинических проявлений шизофренического процесса. Наконец, третьи авторы (О. Арнольд, Г. Гофман, У. Фромен, Д. В. Лозовский и др.) обращают внимание на нарушения углеводно-энергетического обмена, которые выявляются либо у самих больных, либо при действии сыворотки крови больных шизофренией на биологические тест-объекты.

Аутоиммунная концепция шизофрении первоначально развивалась независимо от аутоинтоксикационной. Эта гипотеза основной центр тяжести переносит на нарушение функционирования лимфоидной ткани, в норме ответственной за реакции иммунологической защиты против чужеродных для организма веществ. Представители этого направления обращают внимание на то, что ряд соматических заболеваний человека (ревматоидный полиартрит, красная волчанка и др. ) обусловлен тем, что лимфоидная ткань в силу разных причин начинает синтезировать антитела к собственным тканевым белкам. Эти противотканевые аутоантитела способны взаимодействовать с соответствующими тканями и повреждать их.

Р. Хис полагает, что ему удалось выделить из крови больных шизофренией специфический белок — тараксеин, введение которого добровольцам приводит к временному возникновению психических нарушений, сходных с клиническими проявлениями шизофрении. В специальных исследованиях Р. Хис также показал, что тараксеин характеризуется свойствами, сходными с гамма-глобулиновой фракцией сывороточных белков, к которой принадлежат и антитела. Следует упомянуть, однако, что данные Р. Хиса пока еще не подтверждены в других лабораториях.

В последние годы аутоиммунная гипотеза находит подтверждение в многочисленных исследованиях, устанавливающих в сыворотке крови и спинномозговой жидкости больных шизофренией наличие как мозговых антигенов, так и противомозговых антител (С.  Ф. Семенов, Н. И. Кузнецова, Г. И. Коляскина). Интересно, что лимфоциты периферической крови больных шизофренией характеризуются необычной для здоровых людей высокой спонтанной активностью (Р. Р. Лидеман, Л. Л. Прилипко).

В теоретическом аспекте аутоиммунная концепция получила детальное развитие в работах П. Берча. Он полагает, что лимфоциты, способные синтезировать антитела к тканевым антигенам головного мозга, возникают спонтанно в результате соматических мутаций специфических генов, контролирующих синтез гамма-глобулинов. Частота таких мутаций очень низкая, но постоянная на протяжении жизни индивида. С возрастом эти мутационные изменения накапливаются, и если число лимфоцитов, в которых произошли мутации соответствующих генов, превышает критический уровень, то возникает клеточный клон, способный активно синтезировать противомозговые антитела. Последние же, взаимодействуя с антигенами клеток головного мозга, способны повреждать мозговые структуры. Хотя гипотеза П. Берча создана в значительной степени умозрительно, однако ряд фактов из клиники и эпидемиологии шизофрении получает в ней формально удовлетворительное объяснение.

Таким образом, в рамках аутоиммунной концепции также намечаются два альтернативных подхода. Согласно одному из них, противомозговые антитела возникают в результате выхода тканевых антигенов головного мозга за пределы органа и контакта антигенов с иммунологически компетентной лимфоидной системой. Согласно второму подходу, лимфоциты, способные производить мозговые антитела, возникают спонтанно вследствие мутационного процесса. Иными словами, оба подхода постулируют один и тот же патогенез шизофрении, но опираются на различную этиологию. Очевидно, что концепция реактивного аутоиммунного процесса допускает большое разнообразие первичных причин заболевания, в то время как концепция спонтанного аутоиммунного процесса может оперировать только мутационными этиологическими факторами.

И аутоинтоксикационная, и аутоиммунная концепции шизофрении представляют интерес, так как располагают большим числом разнообразных фактов, свидетельствующих о справедливости их основных предпосылок. Поэтому в настоящее время, по-видимому, целесообразны попытки синтеза этих концепций, а не их противопоставления.

Почти одновременно и независимо такие попытки нашли отражение в гипотезе, сформулированной в лабораториях М. Е. Вартаняна (СССР) и И. Фромана (США). Согласно этой гипотезе, основное патогенетическое звено в развитии шизофренического процесса связано с нарушениями клеточных мембран. Эти нарушения отнюдь не обязательно должны носить грубый характер; скорее всего они связаны с некоторой дезорганизацией их функций. Представления о первичном нарушении мембран, включая и внутриклеточные мембранные структуры митохондрий, позволяют объединить в единую причинно-следственную связь большое число наблюдений и фактов, описанных и выявленных при биологических исследованиях шизофрении.

Так, например, нарушения углеводно-энергетического обмена могут быть поставлены в связь с нарушениями мембранных структур митохондрий, поскольку как раз эти структуры являются основой образования энергетических веществ в клетке.

Помимо извращения энергетического обмена другим следствием мембранного нарушения при шизофрении может быть увеличенное поступление в нервные клетки некоторых аминокислот, в частности триптофана, фенилаланина и глютаминовой кислоты. Эти аминокислоты являются предшественниками биогенных аминов — соединений, обладающих высокой нейрогормональной активностью. Избыточное накопление этих веществ или, напротив, их недостаток могут привести к нарушению процессов проведения нервных импульсов, т. е. к извращению функционирования синапсов.

Наконец, нарушения мембранной проницаемости клеток мозга могут иметь своим последствием выход из клеток и попадание в кровь мозговых антигенов с последующей сенсибилизацией лимфоцитов. Последние начинают синтезировать противомозговые аутоантитела, которые в свою очередь, взаимодействуя с клетками мозга, приводят к вторичным нарушениям.

Необходимо вместе с тем подчеркнуть, что предположение о мембранных нарушениях как биологической основе шизофрении не снимает вопроса об источнике и причинах этих нарушений. Экспериментальные факты, которые могли бы пролить свет на этот вопрос, в настоящее время отсутствуют. Можно лишь предполагать, что эти нарушения либо связаны с проявлением особого конституционального варианта развития клеточных структур мозга, либо являются следствием мутационного события, затрагивающего специфические гены, тем или иным образом связанные с функционированием клеточных мембран.

Однако подобного рода гипотезы остаются пока еще достаточно спекулятивными. Их значимость и достоверность могут быть доказаны только путем дальнейших углубленных исследований. Наличие токсических веществ и иммунологических отклонений в сыворотке крови больных шизофренией несомненно, но остается нерешенным вопрос об источниках этих нарушений, о том, являются ли они первичными проявлениями патологии определенных видов обмена веществ или их следует рассматривать как результат вторично обусловленных нарушений центральной нервной регуляции.

Имеются отдельные клинические наблюдения, свидетельствующие о большой значимости конституционально обусловленных нарушений нервной регуляции в возникновении токсических веществ. Примером могут служить клинические проявления остро начавшейся периодической шизофрении. Биологическими исследованиями доказано, что именно при этих формах шизофрении очень резко выражены нарушения азотисто-белкового обмена (Л. И. Ландо). Важно отметить, что и в клинической картине этих форм есть ряд признаков, несомненно доказывающих нарушение центральной (гипоталамической) регуляции: повышение температуры, острые вегетативно-сосудистые расстройства, булимия или анорексия, жажда и др. Но и эти данные недостаточны для суждения о патогенетической сущности болезни.

Таким образом, и в настоящее время вопрос о патогенезе шизофрении нельзя считать полностью разрешенным, так как наши возможности изучения биологических процессов в головном мозгу еще очень ограничены.

Вместе с тем интенсивное развитие биологических и генетических исследований шизофрении, наметившееся в последние годы, позволяет надеяться на существенные перспективы в этой области.

Сходства и различия смысложизненных ориентаций и интеллектуального развития монозиготных близнецов

ISNN 1812-1853 • РОССИЙСКИЙ ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ • 2008 ТОМ 5 № 1

69

Выбор ценностно-смысловой сферы личности, ее компонентов как предмета

исследования связан с тем, что именно особенности ценностно-смысловой сферы

говорят о направленности личности, ее базовых интересах, отношениях, ценностях

и потребностях, которые являются стержнем человека [1, 5].

В исследовании принимали участие монозиготные близнецы в количестве

20 пар, дизиготные близнецы в количестве 20 пар в возрасте от 11 до 22 лет. Ис-

пользовались следующие методики: САМОАЛ, тест СЖО, тест Равена, тест Кеттелла

[2, 4, 6, 7].

В ходе проведенного исследования, выяснилось, что монозиготные близнецы

демонстрируют более высокий уровень внутрипарного сходства прежде всего по

тестам интеллекта (процентная разница 2,32% и 5, 21% по тестам Равена и Кеттелла

соответственно), что подтверждает теории, согласно которым показатель интеллекта

(IQ) преимущественно обусловлен влиянием наследственности (Г.Айзенк и др.). Сход-

ство смысложизненной картины монозиготных близнецов выше, чем у контрольной

группы дизиготных близнецов. Различные компоненты смысложизненных ориента-

ций имеют разный уровень корреляций. Монозиготные близнецы демонстрируют

более высокий уровень внутрипарного сходства практически по всем показателям

смысложизненных ориентаций, по сравнению с контрольной группой дизиготных

близнецов. Наиболее значимые отклонения показателей наблюдаются по шкале

“Цели в жизни” теста СЖО, характеризующей наличие в жизни испытуемого целей

в будущем, которые придают жизни осмысленность, направленности и временную

перспективу. Следовательно, можно сделать вывод о преимущественном влиянии

наследственности на данную составляющую смысложизненной картины личности.

У контрольной группы дизиготных близнецов наблюдается большее сходство, чем

у монозиготных близнецов по шкале “Процесс” теста СЖО (отражает ощущение

жизни как эмоционально насыщенной) Следовательно, можно сделать вывод о том,

что данная составляющая смысложизненной картины личности наименее всего

зависима от влияния наследственного фактора. Монозиготные близнецы также

демонстрируют более высокий уровень внутрипарного сходства по показателям

стремления к самоактуализации теста САМОАЛ.

Подводя итоги проделанной работы, можно уверенно утверждать, что выдвину-

тая гипотеза подтвердилась – сходство смысложизненной картины монозиготных

близнецов, которая определяет такие особенности, как общая направленность

личности, ценностные ориентации, систему отношений человека с миром и окру-

жающими людьми, особенности самоотношения, выше, чем у контрольной группы

дизиготных близнецов. Также было выявлено, что у монозиготных близнецов

уровень сходства по особенностям интеллектуальных предпочтений выше, чем

у дизиготных близнецов. Было показано, какие компоненты смысложизненной

картины личности преимущественно детерминированы наследственным фактором,

а какие не зависят от него.

В связи с возросшим интересом к проблемам ценностно-смысловой сферы

личности возникла необходимость объективного изучения этого социального

Особенности течения распространенного псориаза у однояйцевых близнецов

Псориаз — хронически-рецидивирующий эритематосквамозный дерматоз мультифакториальной природы, в развитии которого доминирующее значение придается генетическим факторам. Заболевание характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, изменениями в различных органах и системах. Распространенность этого дерматоза в популяции составляет от 0,1 до 3% [1].

Генетическая предрасположенность при псориазе играет важную роль, так как при нежелательном воздействии факторов окружающей среды организм больных реагирует развитием клинической симптоматики дерматоза. Несмотря на то, что у многих пациентов, страдающих псориазом, в семейном анамнезе отсутствуют больные данным дерматозом, влияние наследственного фактора бесспорно. Заболевание часто отмечается у членов одной семьи, братьев и сестер, но не менее интересным является заболеваемость псориазом моно- и дизиготных близнецовых пар. Семейная концентрация больных в несколько раз превышает популяционную. Конкордантность монозиготных близнецовых пар значительно превосходит таковую у дизиготных [2]. В сосудах кожи больных псориазом и их кровных родственников обнаружены однотипные ультраструктурные патологические изменения, которые появляются задолго до клинических проявлений псориаза [3]. На основании генетических исследований была установлена связь псориатической болезни с генами 15 различных хромосом, наиболее показательные среди которых локализованы в дистальном конце хромосом 17q(PSOR-2), 4q(PSOR-3), 6p(PSOR-1), но точный тип наследования, вероятно являющийся полигенным, остается неясным [4—6]. Псориаз связан с различными генетическими маркерами, обнаружение которых повышает в риск развития заболевания у этих лиц. По предложению Т. Henseler и E. Christophers в 1985 г. по времени проявления были выделены 3 типа псориаза: ранний — отмечаемый в возрасте моложе 40 лет и поздний — в возрасте старше 40 лет [7]. К основным гаплотипам HLA-системы при раннем проявлении дерматоза относятся антигены B-13, B 17, B 37, и Cw6, а при развитии в более поздних периодах — Bw16 и DR7 [8].

Клиническое наблюдение. Под нашим наблюдением в дерматологическом отделении клиники ТашПМИ находились страдающие псориазом 13-летние монозиготные девочки-близнецы. Из анамнеза заболевания выяснилось, что первые признаки у обеих больных проявились 2 года назад. Манифестация заболевания была связана с сильным эмоциональным переживанием, возникшим из-за развода родителей. У сестер первоначальные высыпания появились практически одновременно (разница 3 дня) с локализацией на волосистой части головы и в последующем распространились на кожные покровы рук, ног и тела. У младшей сестры проявления псориаза были ограниченными. Обострения заболевания не были связаны с сезонностью, в течение года отмечалось 3—4 рецидива различной выраженности. Основными пусковыми факторами, приводящими к очередным обострениям, являлись нарушения диеты, негативные психоэмоциональные ситуации. Из семейного анамнеза выяснилось, что ограниченным псориазом кожи волосистой части головы страдает дед по линии отца, а у родителей был родственный брак. Девочки неоднократно получали лечение в стационарных и амбулаторных условиях, эффективность которых была кратковременной. Перенесенные заболевания: абортивная форма вирусного гепатита А в 3-летнем возрасте.

Больная Ф. (старшая сестра), 13 лет, житель Ташкента. Объективно при осмотре: кожно-патологический процесс носит островоспалительный, распространенный, симметричный характер. Высыпания локализуются на волосистой части головы (в области лба с переходом на лицевую часть, темени, висок), ушных раковинах, лице, шее, груди, животе, межлопаточной области, пояснице, преимущественно разгибательной поверхности рук и ног, в подмышечных впадинах и половых органах (см. рисунок, а, б).Рисунок 1. Проявления псориаза у больной Ф., 13 лет а, б — псориатические высыпания на шее, груди, животе, межлопаточной области, пояснице, преимущественно разгибательной поверхности рук и ног. Основными элементами сыпи служат мономорфные узелковые высыпания, ярко-красного цвета, покрытые обильными серебристо-белого цвета чешуйками; в — псориатические высыпания на волосистой части головы, сливаясь, образовали бляшки различной величины. Основными элементами сыпи служат мономорфные узелковые высыпания, ярко-красного цвета, покрытые обильными серебристо-белого цвета чешуйками. На волосистой части головы, в области лба, спины узелковые высыпания сливаясь образовали бляшки различной величины (см. рисунок, в). Интертригинозные папулезные высыпания характеризовались более уплощенным видом, с меньшей выраженностью чешуек. По всей поверхности тела узелки имели тенденцию к росту по периферии и слиянию. Отмечались положительные симптомы «псориатической триады», Пильнова, изоморфная реакция, субъективно — периодический интенсивный зуд.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: в общем анализе крови: Hb 131 г/л, эр. 3,96·1012/л, цв. пок. 0,9, л. 9,0·109/л, п. 1%, с. 68%, э. 1%, лимф. 28%, мон. 2%, СОЭ 5 мм/ч. HbsAg отрицательный, аланинаминотрансфераза 0,38 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза 0,21 ммоль/л. Общие анализы мочи и кала без патологии.

УЗИ печени: диффузное изменение печени. Хронический холецистит.

Осмотр невропатолога: вегетососудистая дистония. Ночной энурез.

Больная З. (младшая сестра), 13 лет. Объективно: кожно-патологический процесс носит подостро-воспалительный, распространенный, симметричный характер. Высыпания располагаются на волосистой части головы (в области лба с переходом на лицевую часть, висках), груди, спине, разгибательной поверхности локтевого и коленного суставов. Основными элементами сыпи служат мономорфные узелковые высыпания с плотно прилегающими сероватыми чешуйками. Узелки багрово-красного цвета, не склонные к периферическому росту, слиянию, диметром от 0,5 до 1,5 см. Симптомы «псориатической триады», изоморфная реакция положительные. Отмечается зуд средней интенсивности, возникающий при раздражении одеждой.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: в общем анализе крови Hb 135 г/л, эр. 4,01·1012/л, цв. пок. 0,9, л. 6,0·109/л, п. 2%, с. 52%, э. 1%, лимф. 39%, мон. 6%, СОЭ 6 мм/ч, HbsAg отрицательный, аланинаминотрансфераза 0,36 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза 0,19 ммоль/л. Общие анализы мочи и кала без патологии. УЗИ печени: диффузное изменение печени. Хронический холецистит.

Обеим больным проводилось лечение с использованием следующих средств: тиосульфат натрия 30% раствор по 10 мл внутривенно и супрастин 2% по 1 мл внутримышечно, витаминотерапия препаратами группы В (В16), аевит, гепатопротективная терапия — карсилом, адаптол, местно назначался крем Дермовейт, смешанный с 5% борной мазью, на очаги в виде бляшек в виде окклюзионных повязок. Старшей сестре по рекомендации невропатолога проводилась дополнительная терапия: пирацетам, смесь витамина В12 с АТФ в виде инъекций, таблетки дриптана и глицина.

Несмотря на наличие проявлений заболевания у обеих сестер, более выраженная клиническая картина в виде диссеминированных, крупных, распространяющихся очагов сыпи отмечалась у старшей сестры; картина характеризовалась также более интенсивными субъективными симптомами. Возможной причиной этого могут являться изменения лабильной нервной системы и психоэмоционального статуса старшей сестры. При оценке эффективности терапии выявлены сравнительно ранний регресс клинической симптоматики у младшей сестры и более поздние позитивные изменения у старшей сестры за счет резистентности ее организма к лечению. Мы считаем, что это связано как с распространенностью, крупными размерами высыпаний, так и с наличием сопутствующей патологии.

Таким образом, псориаз — заболевание, характеризующееся своеобразием течения, зависящим не только от влияния разнообразных внешних средовых факторов, но и индивидуальных генетически обусловленных свойств организма каждого отдельно больного, что в конечном итоге определяет выраженность клинической симптоматики, субъективных проявлений, длительность рецидивов заболевания, резистентность к терапии. Рассматриваемый случай представляет интерес как в научном, так и в практическом аспекте, для формирования прогностического суждения в подобных ситуациях.

Монозиготные и дизиготные близнецы

Метод близнецовых семей.

Является сочетанием семейного  и близнецового метода. При этом исследуются члены семей взрослых близнецовых пар. Дети МЗ близнецов  по генетической конституции являются как бы детьми одного человека. Метод  широко используется при изучении наследственных причин ряда заболеваний.

Исследование близнецов  как пары.

Предполагает исследование специфических близнецовых эффектов и особенностей внутрипарных отношений. Используется как вспомогательный метод для проверки справедливости гипотезы о равенстве средовых условий для партнеров МЗ и ДЗ пар.

Сопоставление близнецов  с не близнецами.

Также вспомогательный метод, позволяющий оценить существенность разницы между близнецами и не близнецами. Если разница между близнецами и остальными людьми не является значимой, то близнецы и остальные люди относятся  к одной генеральной выборке  и, следовательно, результаты бллизнецовых исследований можно распространять на всю популяцию.

Так было отмечено некоторое  отставание членов близнецовых пар  в развитии от одиночнорожденных. Особенно эта разница заметна в раннем возрасте. Но сопоставление результатов исследования членов близнецовых пар,чей партнер умер в раннем детстве и одиночнорожденных не выявил существенной разницы в уровне развития. То есть особенности развития близнецов обусловлены не столько трудностями эмбрионального развития,сколько с особенностями воспитания близнецов как пары (семейные трудности при рождении близнецов, замкнутость близнецов в паре и т.п.). Таким образом, близнецы несколько отличаются от всей популяции, но с возрастом эта разница заметно сглаживается и близнецы по большей части становятся сопоставимы с остальной популяцией.

Метод разлученных близнецов.

Из-за особенностей развития ДЗ и МЗ пар близнецов классический близнецовый метод и его разновидности  принято считать “нежесткими”экспериментами: в них невозможно однозначно разделить влияние генетических и средовых факторов, так как в силу ряда причин условия развития близнецов по целому ряду причин оказываются несопоставимыми.

Поэтому эксперименты проведенные по вышеприведенным схемам требуют дополнительной верификации. Она может быть двух видов. Во-первых, можно проверить гипотезу о сходстве среды МЗ и ДЗ близнецов, то есть доказать,что на исследуемую характеристику не влияют различия в среде МЗ и ДЗ близнецов. Но подобная проверка весьма трудна и обладает невысокой надежностью.

Во-вторых, данные исследований можно сопоставить с результатами исследований по “жестким” схемам, которые позволяют точно отделить влияние средовых факторов от генетических. Одним из таких методов и является метод разлученных близнецов.

В этом методе проводится внутрипарное сравнение близнецов, разлученных в раннем возрасте. Если МЗ близнецы были разлучены подобным образом и росли в разных условиях, то все их сходство должно быть определено их генной идентичностью, а различия – влиянием средовых факторов.

Метод частично разлученных  близнецов.

Этот метод состоит  в сравнении внутрипарного сходства МЗ и ДЗ близнецов, живущих какое-то время врозь.

В этих исследованиях также можно определить в какой степени справедлив постулат о равенстве сред МЗ и ДЗ близнецов. Так, если МЗ близнецы живущие отдельно становятся все менее схожи друг с другом по некой психологической характеристике, а ДЗ близнецы, живущие врозь, не отличаются по внутрипарному сходству от вместе живущих ДЗ близнецов, то можно сделать вывод, что средовые условия МЗ и ДЗ неравноценны, а выводы о наследуемости изучаемой характеристики завышают показатель наследуемости этой характеристики.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Монозиготные  близнецы

Монозиготные  близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Процесс развития монозиготных близнецов происходит после оплодотворения и ограничивается самыми ранними стадиями эмбриогенеза, так как эмбрион не способен к разделению после своего формирования. Так, если разделение произошло в течение первых трех суток после оплодотворения, близнецы будут дихориальными диамниотическими. Приблизительно 20-30% монозиготных двоен являются дихориальными диамниотическими. В случае разделения в срок 4-8 дней после оплодотворения близнецы будут монохориальными диамниотическими. Подавляющее большинство монозиготных двоен (70-80%) являются монохориальными диамниотическими. Разделение в период между 9-13 днем приводит к развитию монохориальных моноамниотических близнецов, частота которых составляет около 1%. Не разделившиеся близнецы являются результатом неполного разделения эмбрионов на 13-й или более поздний день после оплодотворения. Не разделившиеся двойни встречаются достаточно редко — 1 случай на 1500 двоен. Этиология монозиготной беременности не известна. По всей видимости, причины ее возникновения разнообразны и в каждом случае индивидуальны. Некоторые авторы считают, что причинами разделения эмбриона являются задержка имплантации и кислородная недостаточность. Эта привлекательная теория пытается объяснить высокую частоту аномалий при монозиготной беременности по сравнению с дизиготной.  
Частота монозиготной беременности составляет 3-5 на 1000 беременностей и не зависит ни от расовой принадлежности, ни от возраста, веса или паритета.

 

 

 

 

 

 

Дизиготные  близнецы

Дизиготные  близнецы развиваются в том случае, если одновременно две яйцеклетки оплодотворены двумя сперматозоидами, их и называют двойняшками. Естественно, дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сестры, так как имеют около 50 % идентичных генов. Общая частота рождения близнецов составляет примерно 1 %, из них около 1/3 приходится на монозиготных близнецов. Интересно что в редких случаях могут родится двойняшки от разных отцов. Это явление называется суперфекундация.

Известно, что  число рождений монозиготных близнецов  сходно в разных популяциях, в то время как для дизиготных это  число существенно различается. Например, в США дизиготные близнецы рождаются чаще среди представителей негроидной расы, чем среди представителей европеоидной расы. В Европе частота появления дизиготных близнецов составляет 8 на 1000 рождений. Однако в отдельных популяциях их бывает больше. Самая низкая частота рождения близнецов присуща монголоидным популяциям, особенно в ЯпонииПолагают, что многоплодие генетически обусловлено. Однако это справедливо лишь для дизиготных близнецов. Факторы, влияющие на частоту рождения близнецов, в настоящее время мало изучены. Есть данные, показывающие, что вероятность рождения дизиготных близнецов повышается с увеличением возраста матери, а также порядкового номера рождения. Влияние возраста матери объясняется, вероятно, повышением уровня гонадотропина, что приводит к учащению полиовуляции. Имеются также данные о снижении частоты рождения близнецов почти во всех индустриальных странах.

 

 

 

 

 

 

У кого рождаются близнецы?

Чаще близнецы рождаются у людей с повышенной сексуальной активностью (есть исследования, показывающие, что зачатие близнецов  происходит чаще в 3 первых месяца супружества), у женщин высокого роста, у полных женщин и у женщин, у которых  уже есть свои дети. Кроме того, велики шансы у женщин, только что прекративших принимать гормональные противозачаточные  средства.

Нигерийские женщины чаще женщин из других стран  становятся матерями близнецов; скорее всего, это является следствием их рациона  питания, где большое место занимает батат, содержащий гормон HCG (Human Chorionic Gonadotrophin), стимулирующий овуляцию.

Принято считать, что неидентичная «близнецовость» передается по наследству по материнской линии (реже — по отцовской). Это, в общем-то, правда, однако тот факт, что в Вашей родословной были неидентичные близнецы, вовсе не означает, что близнецы родятся и у Вас.

Вопреки распространенному  мнению, случаи рождения близнецов  не повторяются через поколение. Что же касается идентичных близнецов, то их рождение — скорее счастливый случай, нежели наследственность, хотя некоторые  исследования показывают, что случаи повторения «по наследству» не так  уж редки.

С развитием  новых методов лечения бесплодия, все больше и больше мам дают жизнь  близнецам. Но проверенного средства, которое увеличило бы Ваши шансы  на то, чтобы у Вас развилась  многоплодная беременность, не существует, так же, как не существует метода, с помощью которого можно было бы предсказать, будут у Вас близнецы или нет.

Кто такие «зеркальные близнецы»?

Зеркальность  встречается где-то у 25% идентичных близнецов и определяется по признаку противоположности тех или иных черт внешности или свойств организма. Можно говорить о зеркальности, например, тогда, когда один из зеркальных близнецов  левша, другой правша, у одного волосы закручены по часовой стрелке  от макушки, у другого против, родинки  в одной части лица, но на разных сторонах и т.д. Зеркальность часто  встречается у сиамских близнецов, причем нередко в такой степени, что внутренние органы расположены в противоположных сторонах (что чрезвычайно редко бывает у «обычных» близнецов). Ученые полагают, что зеркальная похожесть у близнецов — следствие позднего разделения идентичных близнецов в утробе матери. В самой зеркальности нет ничего страшного, это просто причуда природы. Идентичные тройняшки могут иметь в своем составе пару зеркальных близнецов, так же как четверняшки могут иметь пары зеркальных близнецов. Говорят, что зеркальными могут быть и неидентичные близнецы.

«Исчезающий» близнец.

С тех пор, как процедура УЗИ стала обычным  делом, врачи заметили феномен, которому придумали название «синдром исчезнувшего близнеца». Женщина может забеременеть двойней, и ультразвук покажет на ранней стадии беременности наличие  двух зародышей. Но может случиться  так: на одном из последующих обследованиях  в течение 1-го триместра беременности выясняется, что один из эмбрионов  исчез, причем будущая мать не замечает в своем состоянии никаких  изменений и не ощущает этой потери. В некоторых случаях зародыш  вместе с зародышевым мешком абсорбируется  в организм матери, в других случаях  происходит выкидыш, но, так или иначе, теряется только один ребенок из пары. Вот почему врачи обычно предупреждают  женщин, зачавших близнецов, что они  могут остаться в течение 1-го триместра  с одним ребенком. Установлено, что  по завершению 1-го триместра женщина  более не подвержена такой опасности.  
Врачи, исследующие эту проблему, считают, что от 50 до 80% многоплодных (двухплодных) беременностей заканчиваются рождением одного ребенка, вследствие потери одного эмбриона. Встречаются и такие цифры: одна из 8 (по другим данным 12) беременностей начинаются как многоплодные. Некоторые женщины даже не подозревают о том, что могли стать матерями близнецов, так как потеря может произойти буквально через несколько дней после зачатия. Один из исследователей говорит, что половина человечества живет в полной уверенности, что они не являются близнецами, хотя на самом деле они имели близнеца на ранней стадии беременности своей матери.

 

Близнецы  и отпечатки пальцев.

Несмотря  на то, что гены идентичных близнецов  на 100% схожи, отпечатки пальцев у  них все-таки разные. Они могут  быть похожими, но никогда — одинаковыми. Возможно, из-за различной окружающей среды, как внутри материнской утробы, так и вне ее. Вот почему правоохранительные органы до сих пор используют метод  распознавания людей, в том числе  идентичных близнецов, по их отпечаткам пальцев.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Интересное о близнецах

 

Близнецами  называют нескольких детей, родившихся одновременно у одной матери. Это  могут быть двойняшки, тройняшки и так далее. Различают однояйцовых (монозиготных) и разнояйцовых (дизиготных) близнецов.

***

Рождение  двойни приходится, примерно, на каждые 85 родов. Тройни появляются на свет намного  реже – один случай на 7000 родов, а  четверо близнецов – через 700 000 родов. Рождение пятерых близнецов  явление исключительно редкое.

***

Больше всего  двойняшек зарегистрировано на острове  Северный Юист в Шотландии. В июне 1985 г. там проживало 36 двоен в возрасте от 2 до 82 лет. На этом острове на каждые 40 родов приходится одна двойня при средней пропорции в стране 1:100.

***

Число рождений монозиготных, то есть идентичных близнецов  сходно в разных популяциях, а для  дизиготных близнецов, то есть двойняшек, это число существенно различается. Например, в США двойняшки рождаются  чаще среди представителей негроидной расы. В Европе частота появления  дизиготных близнецов составляет 8 на 1000 рождений. Самая низкая частота  рождения близнецов присуща монголоидным популяциям, особенно в Японии.

***

Вероятность рождения двойняшек повышается с  увеличением возраста матери. Это  объясняется, вероятно, повышением уровня гормона гонодотропина, который увеличивает число полиовуляций, при которых к оплодотворению готово сразу несколько яйцеклеток.

***

Наибольшее  число близнецов родила в XIX веке Маддалена Граната из Италии. У нее 15 раз рождались тройни.

***

Самыми маленькими при рождении были близнецы Мэри и  Маргарет Стимонс из Великобритании. Мэри весила 453 грамма, а Маргарет – 538 граммов. Несмотря на то, что дело было в 1931 г., обеих девочек спасли.

***

Самые старые близнецы скончались в 1911 г. Братьям  Илаю и Джону Фиппсам было по 108 лет.

***

Первая в  мире двойня, зачатая в пробирке, близнецы Стивен и Аманда, родились 5 июня 1981 г. в Австралии. В Австралии  же родилась и первая зачатая в пробирке тройня (2 девочки и 1 мальчик).

Эпигенетика дискордантных монозиготных близнецов: значение для заболевания | Genome Medicine

  • Waddington CH: Эпигенотип. Стараться. 1942, 1: 18-20.

    Google ученый

  • Холлидей Р.: Эпигенетика: обзор. Дев Генет. 1994, 15: 453-457.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Holliday R, Pugh JE: механизмы модификации ДНК и активность генов во время развития.Наука. 1975, 187: 226-232.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Riggs AD: X-инактивация, дифференцировка и метилирование ДНК. Цитогенет Клеточный Генет. 1975, 14: 9-25.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Iguchi-Ariga SM, Schaffner W: CpG-метилирование цАМФ-чувствительной последовательности энхансера/промотора TGACGTCA отменяет связывание специфического фактора, а также активацию транскрипции.Гены Дев. 1989, 3: 612-619.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Boyes J, Bird A: Метилирование ДНК косвенно ингибирует транскрипцию через белок, связывающий метил-CpG. Клетка. 1991, 64: 1123-1134.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Nan X, Campoy FJ, Bird A: MeCP2 является репрессором транскрипции с многочисленными сайтами связывания в геномном хроматине.Клетка. 1997, 88: 471-481.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Ball MP, Li JB, Gao Y, Lee J-H, LePrust EM, Park IH, Xie B, Daley GQ, Church GM: Целевые стратегии и стратегии в масштабе генома выявляют сигнатуры метилирования тела и гена в клетках человека. Нац биотехнолог. 2009, 27: 361-368.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Strahl BD, Allis CD: Язык ковалентных модификаций гистонов.Природа. 2000, 403: 41-45.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Sullivan KF, Hechenberger M, Masri K: CENP-A человека содержит родственный гистону h4 складчатый домен гистона, который необходим для нацеливания на центромеру. Джей Селл Биол. 1994, 127: 581-592.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Barrero MJ, Sese B, Martí M, Izpisua Belmonte JC: Варианты макрогистонов имеют решающее значение для дифференцировки плюрипотентных клеток человека.Дж. Биол. Хим. 2013, 288: 16110-16116.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Hirschhorn JN, Brown SA, Clark CD, Winston F: Доказательства того, что SNF2/SWI2 и SNF5 активируют транскрипцию в дрожжах путем изменения структуры хроматина. Гены Дев. 1992, 6: 2288-2298.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Аравин А.А., Сачиданандам Р., Буркхис Д., Шефер С., Пезич Д., Тот К.Ф., Бестор Т., Хэннон Г.Дж.: Путь пиРНК, активируемый отдельными транспозонами, связан с метилированием ДНК de novo у мышей.Мол Ячейка. 2008, 31: 785-799.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Feinberg AP, Vogelstein B: Гипометилирование отличает гены некоторых видов рака человека от их нормальных аналогов. Природа. 1983, 301: 89-92.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Файнберг А.П., Тыко Б.: История эпигенетики рака.Нат Рев Рак. 2004, 4: 143-153.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Ballestar E: Уроки эпигенетики близнецов: перспективы аутоиммунных заболеваний. Клин Рев Аллергия Иммунол. 2010, 39: 30-41.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Ракян В.К., Беян Х., Даун Т.А., Хава М.И., Маслау С., Аден Д., Даунай А., Бусато Ф., Мейн К.А., Манфрас Б., Диас К-РМ, Белл К.Г., Тост Дж., Бём Б.О., Бек С. , Лесли Р.Д.: Идентификация вариабельных позиций метилирования ДНК, связанных с диабетом 1 типа, которые предшествуют диагностике заболевания.Генетика PLoS. 2011, 7: e1002300-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Санчес-Мут Дж.В., Асо Э., Панайотис Н., Лотт И., Дирсен М., Рабано А., Урдингио Р.Г., Фернандес А.Ф., Астудильо А., Мартин-Суберо Д.И., Балинт Б., Фрага М.Ф., Гомес А., Гурнот С., Ру Дж. К., Авила Дж., Хенш Т.К., Феррер И., Эстеллер М.: Карта метилирования ДНК мышиного и человеческого мозга идентифицирует гены-мишени при болезни Альцгеймера. Мозг. 2013, 136: 3018-3027.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Masliah E, Dumaop W, Galasko D, Desplats P: Отличительные закономерности метилирования ДНК, связанные с болезнью Паркинсона: выявление согласованных эпигенетических изменений в лейкоцитах головного мозга и периферической крови. Эпигенетика. 2013, 8: 1030-1038.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Салам М.Т., Чжан Ю., Бегум К.: Эпигенетика и детская астма: текущие данные и направления будущих исследований.Эпигеномика. 2012, 4: 415-429.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Каминский З., Петронис А., Ван С.-К., Левин Б., Гаффар О., Флоден Д., Файнштейн А. Эпигенетика личностных черт: иллюстративное исследование однояйцевых близнецов, отличающихся рискованным поведением. Твин Рес Хам Генет. 2008, 11: 1-11.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Heyn H, Ferreira HJ, Bassas L, Bonache S, Sayols S, Sandoval J, Esteller M, Larriba S: Эпигенетическое нарушение пути PIWI при нарушениях сперматогенеза у человека.ПЛОС Один. 2012, 7: e47892-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zhang R, Miao Q, Wang C, Zhao R, Li W, Haile CN, Hao W, Zhang XY: Анализ метилирования ДНК по всему геному при алкогольной зависимости. Наркоман биол. 2013, 18: 392-403.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Бумсма Д., Бусян А., Пелтонен Л.: Классические исследования близнецов и не только.Нат Рев Жене. 2002, 3: 872-882.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Condon J, Shaw JE, Luciano M, Kyvik KO, Martin NG, Duffy DL: Исследование сахарного диабета в большой выборке австралийских близнецов. Твин Рес Хам Генет. 2008, 11: 28-40.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Лехтовирта М., Пиетиляйнен К.Х., Левялахти Э., Хейккиля К., Груп Л., Сильвентойнен К., Коскенвуо М., Каприо Дж. Доказательства того, что ИМТ и диабет 2 типа имеют лишь незначительную долю генетической изменчивости: последующее исследование 23 585 монозиготных и дизиготных близнецов из финского когортного исследования близнецов.Диабетология. 2010, 53: 1314-1321.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Холлмайер Дж., Кливленд С., Торрес А., Филлипс Дж., Коэн Б., Ториго Т., Миллер Дж., Феделе А., Коллинз Дж., Смит К., Лотспейч Л., Кроен Л.А., Озонофф С., Лайоншер К., Гретер Дж.К., Риш N: Генетическая наследственность и общие факторы окружающей среды среди пар близнецов с аутизмом. Арх генерал психиатрия. 2011, 68: 1095-1102.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Бекманн Х., Францек Э. Генетическая неоднородность «шизофрении».Всемирная биологическая психиатрия. 2000, 1: 35-41.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Лихтенштейн П., Холм Н.В., Веркасало П.К., Илиаду А., Каприо Дж., Коскенвуо М., Пуккала Э., Скитте А., Хемминки К. Факторы окружающей среды и наследственные факторы в возникновении рака – анализ когорт близнецов из Швеции, Дании , и Финляндия. N Engl J Med. 2000, 343: 78-85.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Джениш Р., Бёрд А. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов: как геном интегрирует внутренние сигналы и сигналы окружающей среды.Нат Жене. 2003, 33: 245-254.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suñer D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M: Эпигенетические различия возникают в течение жизни монозиготных близнецов. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102: 10604-10609.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Каминский З.А., Танг Т., Ван С.К., Птак С., О GHT, Вонг А.Х.К., Фельдкамп Л.А., Виртанен С., Хальварсон Дж., Тиск С., Макрей А.Ф., Вишер П.М., Монтгомери Г.В., Готтесман И.И., Мартин Н.Г., Петронис A: Профили метилирования ДНК у монозиготных и дизиготных близнецов. Нат Жене. 2009, 41: 240-245.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Gervin K, Hammerø M, Akselsen HE, Moe R, Nygård H, Brandt I, Gjessing HK, Harris JR, Undlien DE, Lyle R: Широкие вариации и низкая наследуемость метилирования ДНК, выявленные в исследовании близнецов.Геном Res. 2011, 21: 1813-1821.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​Craig JM: Продольный анализ метилирования ДНК в масштабе генома у близнецов от рождения до 18 месяцев показывает быстрые эпигенетические изменения в раннем возрасте и парные эффекты несоответствия. Геном биол. 2013, 14: R42-

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Вилкайтис Г., Суэтаке И., Климасаускас С., Таджима С. Процессивное метилирование гемиметилированных сайтов CpG ДНК-метилтрансферазой Dnmt1 мыши.Дж. Биол. Хим. 2005, 280: 64-72.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Суэйн Дж.Л., Стюарт Т.А., Ледер П.: Родительское наследие определяет метилирование и экспрессию аутосомного трансгена: молекулярный механизм родительского импринтинга. Клетка. 1987, 50: 719-727.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Буйтинг К., Диттрих Б., Гросс С., Лич К., Фербер К., Буххольц Т., Смит Э., Рейс А., Бюргер Дж., Нётен М.М., Барт-Витте У., Янссен Б., Абелиович Д., Лерер И., ван ден Оувеланд А.М., Галлей Д.Дж., Шрандер-Штумпель С., Смитс Х., Майнеке П., Малкольм С., Гарднер А., Лаланд М., Николлс Р.Д., Френд К., Шульце А., Маттейс Г., Кокконен Х., Гилберт П., Ван Малдергем Л., Гловер Г. и др.: Спорадические дефекты импринтинга при синдроме Прадера-Вилли и синдроме Ангельмана: последствия для моделей переключения импринтинга, генетического консультирования и пренатальной диагностики.Am J Hum Genet. 1998, 63: 170-180.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Lee MP, DeBaun MR, Mitsuya K, Galonek HL, Brandenburg S, Oshimura M, Feinberg AP: Потеря импринтинга отцовски экспрессируемого транскрипта с антисмысловой ориентацией по отношению к KVLQT1 часто происходит при синдроме Беквита-Видеманна и не зависит Импринтинг инсулиноподобного фактора роста II. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999, 96: 5203-5208.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Weksberg R: Дискордантный импринтинг KCNQ1OT1 в наборах монозиготных близнецов, дискордантных по синдрому Беквита-Видеманна. Хум Мол Жене. 2002, 11: 1317-1325.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Блик Дж., Олдерс М., Маас С.М., Оостра Р.Дж., Маккей Д.М., Ван дер Лип К., Каллауэй Д.Л., Брукс А., Ван ‘т Падже С., Вестервельд А., Лешот Н.Дж., Манненс MMAM: Уроки от близнецов BWS: сложное материнское и отцовское гипометилирование и общий источник гемопоэтических стволовых клеток.Eur J Hum Genet. 2009, 17: 1625-1634.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Bestor TH: Ошибки импринтинга и асимметрия развития. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003, 358: 1411-1415.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ямадзава К., Кагами М., Фуками М., Мацубара К., Огата Т.: монозиготные близнецы женского пола с дискордантным синдромом Сильвера-Рассела и гипометилированием h29-DMR.Джей Хам Жене. 2008, 53: 950-955.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Бегеманн М., Шпенглер С., Канбер Д., Хааке А., Баудиш М., Лейстен И., Биндер Г., Маркус С., Рупрехт Т., Сегерер Х., Фрике-Отто С., Мюленберг Р., Зиберт Р., Буйтинг К., Эггерманн Т. : пациенты Сильвера-Рассела, демонстрирующие широкий спектр гипометилирования ICR1 и ICR2 в различных тканях. Клин Жене. 2011, 80: 83-88.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Мачин Г.А.: Некоторые причины генотипического и фенотипического несоответствия в парах монозиготных близнецов.Am J Med Genet. 1996, 61: 216-228.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Гордон Л., Джу Дж. Э., Пауэлл Дж. Э., Олликайнен М., Новакович Б., Ли Х, Андроникос Р., Круикшанк М. Н., Коннили К. Н., Смит А. К., Алиш Р. С., Морли Р., Висшер П. М., Крейг Дж. М., Саффери Р.: неонатальный Профиль метилирования ДНК у близнецов определяется сложным взаимодействием между внутриутробными факторами окружающей среды и генетическими факторами, подверженными тканеспецифичному влиянию.Геном Res. 2012, 22: 1395-1406.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Breitling LP, Yang R, Korn B, Burwinkel B, Brenner H: Дифференциальное метилирование ДНК, связанное с курением табака: открытие и репликация 27 K. Am J Hum Genet. 2011, 88: 450-457.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Monick MM, Beach SRH, Plume J, Sears R, Gerrard M, Brody GH, Philibert RA: Координированные изменения метилирования AHRR в лимфобластах и ​​легочных макрофагах у курильщиков.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012, 159Б: 141-151.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Шенкер Н.С., Полидоро С., ван Вельдховен К., Сакердот С., Ричцери Ф., Биррелл М.А., Белвизи М.Г., Браун Р., Винейс П., Фланаган Дж.М.: Эпигеномное ассоциативное исследование в Европейском проспективном исследовании рака и питания ( EPIC-Turin) идентифицирует новые генетические локусы, связанные с курением. Хум Мол Жене.2013, 22: 843-851.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Zeilinger S, Kühnel B, Klopp N, Baurecht H, Kleinschmidt A, Gieger C, Weidinger S, Lattka E, Adamski J, Peters A, Strauch K, Waldenberger M, Illig T: Курение табака приводит к расширению генома широкие изменения в метилировании ДНК. ПЛОС Один. 2013, 8: e63812-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Фейл Р., Фрага М.Ф.: Эпигенетика и окружающая среда: новые модели и последствия.Нат Рев Жене. 2011, 13: 97-109.

    Google ученый

  • Li R, Montpetit A, Rousseau M, Wu SY, Greenwood CM, Spector TD, Pollak M, Polychronakos C, Richards JB: Соматические точечные мутации, возникающие на ранних стадиях развития: исследование монозиготных близнецов. J Med Genet. 2014, 51: 28-34.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Bruder CEG, Piotrowski A, Gijsbers AACJ, Andersson R, Erickson S, Diaz de Ståhl T, Menzel U, Sandgren J, von Tell D, Poplawski A, Crowley M, Crasto C, Partridge EC, Tiwari H, Allison DB, Komorowski J, van Ommen G-JB, Boomsma DI, Pedersen NL, den Dunnen JT, Wirdefeldt K, Dumanski JP: Фенотипически конкордантные и дискордантные монозиготные близнецы демонстрируют разные профили вариаций числа копий ДНК.Am J Hum Genet. 2008, 82: 763-771.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Белл Дж.Т., Пай А.А., Пикрелл Дж.К., Гаффни Д.Дж., Пике-Реги Р., Дегнер Дж.Ф., Гилад Й., Причард Дж.К.: Паттерны метилирования ДНК связаны с генетическими и генными вариациями экспрессии в клеточных линиях HapMap. Геном биол. 2011, 12: R10-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Visscher PM, Hill WG, Wray NR: Наследуемость в эпоху геномики – концепции и заблуждения.Нат Рев Жене. 2008, 9: 255-266.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Falconer DS: Введение в количественную генетику. 1960, Роберт Маклехоз и компания, Глазго

    Google ученый

  • Grjibovski AM, Olsen AO, Magnus P, Harris JR: Псориаз у норвежских близнецов: вклад генетических и экологических эффектов. J Eur Acad Dermatol Venereol.2007, 21: 1337-1343.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Здравкович С., Винке А., Педерсен Н.Л., де Файр У. Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда. Твин Рес Хам Генет. 2007, 10: 848-852.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Белл Дж.Т., Цай П.С., Ян Т.П., Пидсли Р., Нисбет Дж., Гласс Д., Мангино М., Чжай Г., Чжан Ф., Вальдес А., Шин С.И., Демпстер Э.Л., Мюррей Р.М., Грундберг Э., Хедман А.К., Ника А, Смолл К.С., Дермицакис Э.Т., Маккарти М.И., Милл Дж., Спектор Т.Д., Делоукас П.: Сканирование всего эпигенома выявляет дифференциально метилированные области для возрастных и возрастных фенотипов в здоровой стареющей популяции.Генетика PLoS. 2012, 8: e1002629-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Naeem H, Wong NC, Chatterton Z, Hong MKH, Pedersen JS, Corcoran NM, Hovens CM, Macintyre G: Снижение риска ложного обнаружения, позволяющее идентифицировать биологически значимый статус метилирования всего генома с использованием массива HumanMethylation450. Геномика BMC. 2014, 15: 51-

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Соурен Н.Ю., Луцик П., Гаспарони Г., Тирлинг С., Грис Дж., Рименшнайдер М., Фринс Дж.П., Дером С., Зигерс М.П., ​​Уолтер Дж.: Взрослые монозиготные близнецы, диссонирующие в отношении внутриутробного роста, имеют неразличимое метилирование ДНК всего генома профили.Геном биол. 2013, 14: R44-

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Kim K, Ban HJ, Seo J, Lee K, Yavartanoo M, Kim SC, Park K, Cho SB, Choi JK: Генетические факторы, лежащие в основе несоответствия доступности хроматина между монозиготными близнецами. Геном биол. 2014, 15: R72-

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Милан Т., Веркасало П.К., Каприо Дж., Коскенвуо М.: Различия в образе жизни пар близнецов, несовместимых с базальноклеточным раком кожи.Бр Дж Дерматол. 2003, 149: 115-123.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Williams FMK, Cherkas LF, Spector TD, MacGregor AJ: Влияние умеренного употребления алкоголя на минеральную плотность костей: исследование близнецов женского пола. Энн Реум Дис. 2005, 64: 309-310.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Lee T, Lipnicki DM, Crawford JD, Henry JD, Trollor JN, Ames D, Wright MJ, Sachdev PS: Досуг, здоровье и медицинские корреляты нейрокогнитивных функций среди монозиготных близнецов: исследование старших австралийских близнецов.J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2014, 69: 514-522.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Leskinen T, Usenius J-P, Alen M, Kainulainen H, Kaprio J, Kujala UM: Физическая активность в свободное время и диаметры просвета артерий: монозиготное контрольное исследование однояйцевых близнецов. Scand J Med Sci Sports. 2011, 21: е208-е214.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Barker DJP: Последствия ограничения роста плода для взрослых.Клин Обстет Гинекол. 2006, 49: 270-283.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Dempster EL, Wong CCY, Lester KJ, Burrage J, Gregory AM, Mill J, Eley TC: Полногеномный метиломный анализ монозиготных близнецов, дискордантных по подростковой депрессии. Биол психиатрия. 2014, ᅟ: ᅟ-doi:10.1016/j.biopsych.2014.04.013

    Google ученый

  • Мастроени Д., Макки А., Гровер А., Роджерс Дж., Коулман П.Д.: Эпигенетические различия в корковых нейронах у пары монозиготных близнецов, несовместимых с болезнью Альцгеймера.ПЛОС Один. 2009, 4: e6617-

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Нгуен А., Раух Т.А., Пфайфер Г.П., Ху В.В.: Глобальное профилирование метилирования лимфобластоидных клеточных линий выявляет эпигенетический вклад в расстройства аутистического спектра и новый ген-кандидат на аутизм, RORA, белковый продукт которого снижен в аутичном мозге. FASEB J. 2010, 24: 3036-3051.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wong CCY, Meaburn EL, Ronald A, Price TS, Jeffries AR, Schalkwyk LC, Plomin R, Mill J: Метиломный анализ монозиготных близнецов, диссонирующих по расстройству аутистического спектра и связанным с ним поведенческим чертам.Мол Психиатрия. 2014, 19: 495-503.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Демпстер Э.Л., Пидсли Р., Шалквик Л.С., Оуэнс С., Георгиадес А., Кейн Ф., Калидинди С., Пиччиони М., Краварити Э., Тулопулу Т., Мюррей Р.М., Милл Дж. Эпигенетические изменения, связанные с заболеванием, у монозиготных близнецов, дискордантные по шизофрения и биполярное расстройство. Хум Мол Жене. 2011, 20: 4786-4796.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Куратоми Г., Ивамото К., Бундо М., Кусуми И., Като Н., Ивата Н., Одзаки Н., Като Т.: Аберрантное метилирование ДНК, связанное с биполярным расстройством, выявленное у дискордантных монозиготных близнецов.Мол Психиатрия. 2008, 13: 429-441.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Heyn H, Carmona FJ, Gomez A, Ferreira HJ, Bell JT, Sayols S, Ward K, Stefansson OA, Moran S, Sandoval J, Eyfjord JE, Spector TD, Esteller M: профилирование метилирования ДНК при раке молочной железы дискордантно однояйцевые близнецы идентифицируют DOK7 как новый эпигенетический биомаркер. Канцерогенез. 2013, 34: 102-108.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Оутс Н.А., ван Влит Дж., Даффи Д.Л., Крус Х.И., Мартин Н.Г., Бумсма Д.И., Кэмпбелл М., Култхард М.Г., Уайтлоу Э., Чонг С.: повышенное метилирование ДНК в гене AXIN1 у монозиготного близнеца из дискордантной пары аномалии каудальной дупликации.Am J Hum Genet. 2006, 79: 155-162.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Galetzka D, Hansmann T, El Hajj N, Weis E, Irmscher B, Ludwig M, Schneider-Rätzke B, Kohlschmidt N, Beyer V, Bartsch O, Zechner U, Spix C, Haaf T: монозиготные близнецы, дискордантные по конститутивное метилирование промотора BRCA1, детский рак и вторичный рак. Эпигенетика. 2012, 7: 47-54.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Jin M, Zhu S, Hu P, Liu D, Li Q, Li Z, Zhang X, Xie Y, Chen X: Геномный и эпигеномный анализ монозиготных близнецов с дискордантными признаками врожденной агенезии почек.Am J почек Dis. 2014, 64: 119-122.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Дэвис М.Н., Краузе Л., Белл Дж.Т., Гао Ф., Уорд К.Дж., Ву Х., Лу Х., Лю Ю., Цай П.С., Коллиер Д.А., Мерфи Т., Демпстер Э., Милл Дж., Баттл А., Мостафави С., Чжу X, Henders A, Byrne E, Wray NR, Martin NG, Spector TD, Wang J: Гиперметилирование в гене ZBTB20 связано с большим депрессивным расстройством. Геном биол. 2014, 15: R56-

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Баранзини С.Э., Мадж Дж., Ван Велкинбург Дж.С., Ханханян П., Хребтукова И., Миллер Н.А., Чжан Л., Фармер А.Д., Белл С.Дж., Ким Р.В., Мэй Г.Д., Вудворд Дж.Е., Кальер С.Дж., МакЭлрой Дж.П., Гомес Р., Пандо М.Дж., Кленденен Л.Е., Ганусова Э.Е., Шилки Ф.Д., Рамарадж Т., Хан О.А., Хантли Дж.Дж., Луо С., Квок П.Ю., Ву Т.Д., Шрот Г.П., Оксенберг Дж.Р., Хаузер С.Л., Кингсмор С.Ф.: Геном, эпигеном и последовательности РНК монозиготных близнецы дискордантные по рассеянному склерозу.Природа. 2010, 464: 1351-1356.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Белл Дж.Т., Лумис А.К., Батчер Л.М., Гао Ф., Чжан Б., Хайд К.Л., Сунь Дж., У Х., Уорд К., Харрис Дж., Сколлен С., Дэвис М.Н., Шалквик Л.С., Милл Дж., Уильямс ФМК, Ли Н., Делукас П., Бек С., МакМахон С.Б., Ван Дж., Джон С.Л., Спектор Т.Д.: Дифференциальное метилирование промотора TRPA1 при болевой чувствительности. Нац коммун. 2014, 5: 2978-

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Gervin K, Vigeland MD, Mattingsdal M, Hammerø M, Nygård H, Olsen AO, Brandt I, Harris JR, Undlien DE, Lyle R: изменения метилирования ДНК и экспрессии генов у монозиготных близнецов, несовместимых с псориазом: идентификация эпигенетически нерегулируемые гены.Генетика PLoS. 2012, 8: e1002454-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Петронис А., Готтесман И.И., Кан П., Кеннеди Дж.Л., Бэзил В.С., Патерсон А.Д., Попендиките В.: монозиготные близнецы демонстрируют многочисленные эпигенетические различия: ключи к несоответствию близнецов?. Шизофр Булл. 2003, 29: 169-178.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Хавьер Б.М., Фернандес А.Ф., Рихтер Дж., Аль-Шахрур Ф., Мартин-Суберо Дж.И., Родригес-Убрева Дж., Бердаско М., Фрага М.Ф., О’Хэнлон Т.П., Райдер Л.Г., Хасинто Ф.В., Лопес-Лонго Ф.Дж., Допазо Дж., Форн М., Пейнадо М.А., Карреньо Л., Савалья А.Х., Харли Дж.Б., Зиберт Р., Эстеллер М., Миллер Ф.В., Баллестар Э.: Изменения в характере метилирования ДНК связаны с близнецовым несоответствием при системной красной волчанке.Геном Res. 2010, 20: 170-179.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Stefan M, Zhang W, Concepcion E, Yi Z, Tomer Y: Профили метилирования ДНК у близнецов с диабетом 1 типа указывают на сильное эпигенетическое влияние на этиологию. J Аутоиммун. 2014, 50: 33-37.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Хаслер Р., Фенг З., Бэкдал Л., Шпельманн М.Е., Франке А., Тешендорф А., Ракян В.К., Даун Т.А., Уилсон Г.А., Фебер А., Бек С., Шрайбер С., Розенштиль П.: Функциональная метиломная карта язвенного колита .Геном Res. 2012, 22: 2130-2137.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zhu X, He F, Zeng H, Ling S, Chen A, Wang Y, Yan X, Wei W, Pang Y, Cheng H, Hua C, Zhang Y, Yang X, Lu X, Cao L, Hao L, Dong L, Zou W, Wu J, Li X, Zheng S, Yan J, Zhou J, Zhang L, Mi S, Wang X, Zhang L, Zou Y, Chen Y, Geng Z и др.: Идентификация функциональных кооперативные мутации SETD2 при остром лейкозе человека. Нат Жене.2014, 46: 287-293.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ма Й, Доббинс С.Е., Шерборн А.Л., Чабб Д., Гальбиати М., Каззанига Г., Микалицци С., Тирл Р., Ллойд А.Л., Хейн Р., Гривз М., Хоулстон Р.С.: Сроки развития мутаций, выявленные с помощью полногеномного секвенирования близнецов с острым лимфобластным лейкозом. Proc Natl Acad Sci USA. 2013, 110: 7429-7433.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Бирн Э.М., Каррильо-Роа Т., Хендерс А.К., Боудлер Л., Макрей А.Ф., Хит А.С., Мартин Н.Г., Монтгомери Г.В., Краузе Л., Рэй Н.Р.: монозиготные близнецы, страдающие большим депрессивным расстройством, имеют большую вариабельность метилирования, чем их незатронутый близнец.Трансл Психиатрия. 2013, 3: e269-

    PubMed КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ziller MJ, Gu H, Müller F, Donaghey J, Tsai LT-Y, Kohlbacher O, De Jager PL, Rosen ED, Bennett DA, Bernstein BE, Gnirke A, Meissner A: Диаграмма динамического ландшафта метилирования ДНК геном человека. Природа. 2013, 500: 477-481.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Летурно А., Сантони Ф.А., Бонилья Х, Сайлани М.Р., Гонсалес Д., Кинд Дж., Шевалье С., Турман Р., Сандстром Р.С., Хибауи Ю., Гарьери М., Попадин К., Фальконнет Э., Ганьебин М., Гериг С., Ваннье A, Guipponi M, Farinelli L, Robyr D, Migliavacca E, Borel C, Deutsch S, Feki A, Stamatoyannopoulos JA, Herault Y, van Stensel B, Guigo R, Antonarakis SE: Домены нарушения регуляции экспрессии генов по всему геному при синдроме Дауна .Природа. 2014, 508: 345-350.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Канделария М., Эррера А., Лабардини Х., Гонсалес-Фьерро А., Трехо-Бесерриль С., Таха-Чайеб Л., Перес-Карденас Э., де ла Крус-Эрнандес Э., Ариас-Бофилл Д., Видаль С., Сервера Э. , Dueñas-Gonzalez A: Гидралазин и вальпроат магния в качестве эпигенетического лечения миелодиспластического синдрома. Предварительные результаты исследования фазы II. Энн Хематол. 2011, 90: 379-387.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Эллис Л., Атаджа П.В., Джонстон Р.В.: Эпигенетика при раке: нацеливание на модификации хроматина. Мол Рак Тер. 2009, 8: 1409-1420.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Gaj T, Gersbach CA, Barbas CF: методы геномной инженерии на основе ZFN, TALEN и CRISPR/Cas. Тенденции биотехнологии. 2013, 31: 397-405.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Раск Н.: CRISPR и редактирование эпигенома. Нат Методы. 2014, 11: 28-

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Ривенбарк А.Г., Столценбург С., Белтран А.С., Юань Х., Ротс М.Г., Страль Б.Д., Бланкафорт П.: Эпигенетическое перепрограммирование раковых клеток посредством целенаправленного метилирования ДНК. Эпигенетика.2012, 7: 350-360.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Houseman EA, Accomando WP, Koestler DC, Christensen BC, Marsit CJ, Nelson HH, Wiencke JK, Kelsey KT: массивы метилирования ДНК как суррогатные меры распределения клеточной смеси. Биоинформатика BMC. 2012, 13: 86-

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Зоу Дж., Липперт С., Хекерман Д., Ари М., Листгартен Дж.: Исследования ассоциаций по всему эпигеному без необходимости определения состава клеток.Нат Методы. 2014, 11: 309-311.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Хаусман Э.А., Молитор Дж., Марсит С.Дж.: Регулировка смеси клеток без эталона при анализе данных метилирования ДНК. Биоинформатика. 2014, 30: 1431-1439.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Шрайбер Дж., Веско З.Л., Абу-Шумайс Р., Вивиан Дж.Т., Баатар Б., Карплюс К., Акесон М.: Частота ошибок при различении нанопор между цитозином, метилцитозином и гидроксиметилцитозином вдоль отдельных цепей ДНК.Proc Natl Acad Sci USA. 2013, 110: 18910-18915.

    ПабМед КАС ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Evans DM, Frazer IH, Martin NG: Генетические и экологические причины изменения базального уровня клеток крови. Твин Рез. 1999, 2: 250-257.

    ПабМед КАС Статья Google ученый

  • Аномалии у монозиготных близнецов – уход за плодами и новорожденными

    Что такое монозиготные близнецы?

    Монозиготные близнецы — однояйцевые близнецы, которые образуются при расщеплении одной оплодотворенной яйцеклетки.В зависимости от времени разлития у близнецов будет разное количество плацент (орган, питающий плод внутри матки) и амниотических мешков. Монозиготные близнецы могут иметь две отдельные плаценты и два отдельных мешочка, называемые дихориальными/диамниотическими. Это такое же количество плацент и мешочков, которое бывает у разнояйцевых (разнояйцевых близнецов). Дихориальные/диамниотические близнецы имеют повышенный риск осложнений по сравнению с одноплодной беременностью, но представляют собой тип близнецов с самым низким риском.

    Монозиготные близнецы также могут иметь одну плаценту, но два отдельных мешка. Их называют монохориальными/диамниотическими близнецами. От 60 до 65 процентов однояйцевых близнецов являются монохориальными/диамниотическими. Монозиготные близнецы, разделяющие одну плаценту и один мешок, называются монохориальными/моноамниотическими близнецами. Наконец, монозиготные близнецы, которые являются монохориальными/моноамниотическими, могут быть соединены.

    Количество плацент и плодных мешков лучше всего определять с помощью УЗИ до 14-й недели беременности. Это когда плацента и амниотический мешок (водяной мешок) наиболее видны врачу.Все вынашиваемые близнецы требуют частого контроля с помощью УЗИ и других тестов плода по мере развития беременности. В зависимости от количества плацент и амниотических мешков, а также наличия или отсутствия других заболеваний наши врачи составят индивидуальный план для вас и ухода за вашими детьми. Как минимум, ультразвуковое исследование у близнецов с дихориальной/диамниотической близнецами должно проходить каждые 4 недели.

    Как аномалии у монозиготных близнецов влияют на мою беременность?

    Вот некоторые проблемы, с которыми могут столкнуться близнецы:

    Мы рекомендуем всем матерям, независимо от того, вынашивают ли они монозиготных близнецов с аномалиями или любых близнецов, много отдыхать и сосредоточиться на правильном питании.Ваш врач расскажет вам о постельном режиме, определенных лекарствах для остановки схваток или родов и других способах предотвращения преждевременных родов. У вас будет больше дородовых визитов к врачу, чем у мам, не столкнувшихся с осложнениями.

    Как лечить аномалии у монозиготных близнецов?

    Как и все близнецы, будьте готовы к преждевременным родам. Частота очень ранних родов (до 32 недель) у монозиготных близнецов почти в два раза выше, чем у других близнецов. Шансы также увеличиваются для кесарева сечения.

    Вот несколько осложнений, которые могут возникнуть, и способы их лечения:

    • Запутывание шнура. В этом случае врачи могут порекомендовать родить ваших близнецов уже на 24-й неделе. Ваш врач может дать вам лекарство, которое поможет ускорить развитие легких ваших близнецов, чтобы помочь им выжить вне матки. Ваш врач, вероятно, выполнит кесарево сечение.
    • Проблемы с амниотической жидкостью. Если чрезмерное количество жидкости является проблемой, ваш врач проведет процедуру, чтобы уменьшить количество жидкости, которая позволит вам чувствовать себя более комфортно, поможет выровнять кровоток между близнецами и снизит вероятность преждевременных родов.
    • Трансфузионный синдром Твин-Твин.  
    • Двойная реверсивная последовательность артериальной перфузии.  

    Многоплодная беременность — Знание @ AMBOSS

    Последнее обновление: 21 октября 2021 г.

    Резюме

    Многоплодная беременность относится к беременности с двумя или более плодами. Многоплодную беременность можно разделить на монозиготную и дизиготную. Монозиготная близнецовая беременность возникает в результате деления оплодотворенной яйцеклетки на два эмбриональных слоя, тогда как дизиготная двойная беременность возникает в результате оплодотворения двух ооцитов двумя сперматозоидами.Многоплодная беременность классифицируется на основании распределения амниотического мешка и плаценты между плодами, что определяется с помощью УЗИ. При монозиготной беременности двойней с общей плацентой (монохориальной) возможным осложнением является трансфузионный синдром от двойни к ​​близнецу. В этих случаях кровеносные сосуды являются общими для близнецов, при этом один близнец переносит кровь (донор) другому близнецу (реципиенту). Трансфузионный синдром от близнеца к близнецу связан с различными рисками, включая анемию и задержку роста у близнеца-донора и полицитемию у близнеца-реципиента.Беременность с более чем одним плодом обычно считается беременностью с высоким риском, увеличивая вероятность почти всех потенциальных осложнений беременности, включая преждевременные роды, гипертензию, вызванную беременностью, и преэклампсию.

    Эпидемиология

    • Частота многоплодных родов рассчитывается в соответствии с законом Хеллина. [1]
      • Близнецы: ∼ 1:89
      • Триплеты: ∼ 1:89 2 (1:7,921)
      • Четверняшки: ∼ 1:89 3 (1:704,969)
    • Частота многоплодной беременности (особенно дизиготной) увеличилась с 1980-х годов, когда вспомогательные репродуктивные технологии стали легко доступны.

    Эпидемиологические данные относятся к США, если не указано иное.

    Этиология

    Классификация

    Особенности развития монозиготных близнецов

    У четырехколесного автомобиля есть SPACE для близнецов. 1 st четыре дня (0–3): Отделить плаценту и амниотический мешок; 2 четыре дня (4–7): общая плацента; 3 rd четыре дня (8–11): общий амниотический мешок; день 12 и далее: Сиамские близнецы.

    Диагностика

    • Доказательства более чем одного плода
    • Дифференциация монохориальной и дихориальной двойни на ранних сроках беременности
      • Дихориальные близнецы: лямбда-симптом
      • Монохориальные близнецы: Т-симптом

    Осложнения

    Почти все осложнения, связанные с нормальной беременностью, более вероятны при многоплодной беременности.

    Болезни матери

    [2]

    Болезни плода

    • Синдром спонтанной редукции или исчезновения близнецов: может возникать в первом триместре
    • Трансфузионный синдром от близнецов к близнецам [3]
      • Поражает 10–15% монохориальных беременностей близнецов (близнецов с общей плацентой) представляет опасность для обоих плодов.
      • Получатель-близнец
      • Двойной донор
    • Запутывание пуповины: может произойти только при моноамниотической двойне.
    • Повышенный риск неонатальной заболеваемости (задержка роста, недоношенность, детский церебральный паралич, врожденные аномалии) и смертности

    Перечислим наиболее важные осложнения. Выбор не является исчерпывающим.

    Менеджмент

    Ссылки

    1. Многоплодная беременность. http://www.acog.org/Patients/FAQs/Многоплодная беременность . Обновлено: 1 июля 2015 г. Доступ: 27 апреля 2017 г.
    2. Бамберг С., Хечер К. Обновленная информация о синдроме трансфузии от близнецов. Передовая практика и клинические исследования в области акушерства и гинекологии . 2019; 58 : с.55-65. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.12.011. | Открыть в режиме чтения QxMD
    3. Уменьшение многоплодной беременности.
    4. Сел Г. Многоплодная беременность . Издательство Спрингер Интернэшнл ; 2019 : п. 81-85

    Однояйцевые близнецы не такие уж и идентичные | Генетика

    Генетические различия между однояйцевыми близнецами могут проявляться очень рано в эмбриональном развитии, согласно исследованию, которое, по мнению исследователей, имеет значение для изучения влияния природы на воспитание.

    Однояйцевые, или монозиготные, близнецы происходят из одной оплодотворенной яйцеклетки, которая делится надвое.Они являются важными объектами исследования, потому что считается, что они имеют минимальные генетические различия. Это означает, что когда появляются физические или поведенческие различия, предполагается, что факторы окружающей среды являются вероятной причиной.

    Но новое исследование (£), опубликованное в четверг в журнале Nature Genetics, предполагает, что роль генетических факторов в формировании этих различий была недооценена.

    Кари Стефанссон, соавтор статьи, сказала, что однояйцевые близнецы традиционно использовались, чтобы помочь исследователям разделить влияние генетики и окружающей среды при анализе болезней и других состояний.

    «Итак, если вы возьмете однояйцевых близнецов, воспитанных отдельно друг от друга, и у одного из них разовьется аутизм, классическая интерпретация будет заключаться в том, что это вызвано окружающей средой.

    «Но это чрезвычайно опасный вывод», — сказал он, добавив, что есть вероятность, что это состояние может быть связано с ранней генетической мутацией у одного близнеца, но не у другого.

    Мутация означает изменение в последовательности ДНК — крошечное изменение, которое по своей сути не является хорошим или плохим, но может повлиять на физические особенности или предрасположенность к определенным заболеваниям или расстройствам.

    Ян Думански, генетик из Университета Упсалы в Швеции, не участвовавший в новой работе, назвал ее «явным и важным вкладом» в медицинские исследования. «Подразумевается, что мы должны быть очень осторожны, когда используем близнецов в качестве модели», — сказал он.

    Стефанссон, возглавляющий исландскую генетику deCODE, дочернюю компанию американской фармацевтической компании Amgen, и его команда секвенировали геномы 387 пар однояйцевых близнецов и их родителей, супругов и детей, чтобы отслеживать генетические мутации.

    Они измерили мутации, которые произошли во время эмбрионального роста, и обнаружили, что однояйцевые близнецы различаются в среднем на 5,2 мутации раннего развития. У 15% близнецов количество дивергентных мутаций было выше.

    Когда мутация происходит в первые несколько недель эмбрионального развития, ожидается, что она будет широко распространена как в клетках человека, так и в клетках его потомства.

    Например, у одной из исследованных пар близнецов мутация присутствовала во всех клетках тела одного из братьев и сестер — это означает, что она, вероятно, произошла на очень раннем этапе развития, — но не у другого близнеца.

    Стефанссон сказал, что из исходной массы, из которой впоследствии формируются особи, «один из близнецов состоит из потомков клетки, в которой произошла мутация, и ничего больше», а другой — нет.

    «Эти мутации интересны тем, что позволяют вам начать исследовать, как происходит двойникование».

    Учитывая обнаруженные генетические различия, сам термин «идентичный» может вводить в заблуждение при описании братьев и сестер. «Сегодня я больше склонен называть их монозиготными близнецами, чем однояйцевыми», — сказал Стефанссон.

    Предыдущие исследования, включая статью 2008 года в Американском журнале генетики человека, выявили некоторые генетические различия между однояйцевыми близнецами.

    Новое исследование выходит за рамки предыдущей работы, включая ДНК родителей, детей и супругов однояйцевых близнецов. Это позволило исследователям точно определить, когда генетические мутации произошли в двух разных типах клеток: в тех, которые присутствуют только у одного человека, и в тех, которые унаследованы его детьми.

    Нэнси Сигал, психолог, изучающая близнецов в Калифорнийском государственном университете Фуллертона и не участвовавшая в работе, назвала исследование «героическим и действительно значительным».

    «Это заставит ученых уточнить наши представления о влиянии генетики и окружающей среды», — сказала она. «Близнецы очень похожи, но это не полное сходство».

    В Agence France-Presse and Associated Press

    Эта статья была исправлена ​​8 января 2021 года. Аутизм не является болезнью, как указано в более ранней версии.

    «Монозиготные близнецы с дискордантным течением тяжелого клинического рецидива COVID-19 демонстрируют совершенно разные Т-клеточные ответы на SARS-Cov-2» механизмы до конца не изучены.Наличие нейтрализующих антител предполагает участие других типов иммунного ответа.

    Методы Мы оценили врожденный ответ IFN I/III типа, Т-клеточный ответ на SARS-CoV-2 с помощью IFNγ ELISPOT, анализы связывания и нейтрализации антител у двух пар монозиготных близнецов с одним случаем рецидива COVID-19.

    Результаты В паре 1 через четыре месяца после первого легкого эпизода инфекции у обоих братьев и сестер у одного развился тяжелый клинический рецидив COVID-19.Близнецовая пара 2 братьев и сестер перенесла нерецидивирующую бессимптомную инфекцию. Все четверо индивидуумов продемонстрировали схожие общие ответы, за исключением заметных различий, обнаруженных в специфических клеточных реакциях. Повторяющийся родной брат представил уменьшенное количество распознаваемых Т-клеточных эпитопов по сравнению с тремя другими, включая ее неповторяющийся родной брат.

    Выводы Наши результаты показывают, что эффективный Т-клеточный иммунный ответ, специфичный для SARS-CoV-2, является ключевым фактором для полного контроля вируса и предотвращения клинического рецидива COVID-19.Кроме того, адаптивный иммунитет может быть отчетливым у МЗ близнецов. Учитывая растущую озабоченность по поводу вариантов SARS-CoV-2, которые избегают нейтрализующих антител, вызванных вакцинацией или инфекцией, наше исследование подчеркивает важность ответа Т-клеток для защиты от рецидива/повторного заражения.

    Ключевые моменты Иммунные параметры, приводящие к рецидиву/повторному заражению COVID-19, изучены не полностью. Описан случай рецидива COVID-19 у пары монозиготных близнецов с интактными антителами и врожденным ответом на интерферон I/III типа, а также резко сниженным количеством распознаваемых Т-клеточных эпитопов SARS-CoV-2.

    Заявление о конкурирующих интересах

    Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Клиническое исследование

    Это ретроспективное исследование инфекции SARS-CoV-2 (COVID-19) у монозиготных близнецов

    Заявление о финансировании

    Эта работа была поддержана Исследовательским фондом Сан-Паулу (FAPESP) [номера грантов 2013/08028-1, 2014/50890-5, 2014/50931-3 и 2020/09702-1], Национальным советом по научно-техническому развитию (CNPq) [номера грантов 465434/2014-2 и 465355/2014-5] и JBS S.А [номер гранта 69004].

    Декларации авторов

    Я подтверждаю, что соблюдены все соответствующие этические нормы и получены все необходимые разрешения IRB и/или комитета по этике.

    Да

    Подробная информация о IRB/надзорном органе, предоставившем разрешение или освобождение для описанного исследования, приведена ниже:

    Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Института биологических наук Университета Сан-Паулу. (СААЕ 34786620.2.0000.5464) и все участники (или их родители) предоставили письменное согласие.

    Получено все необходимое согласие пациента/участника, и соответствующие институциональные формы заархивированы.

    Да

    Я понимаю, что все клинические испытания и любые другие проспективные интервенционные исследования должны быть зарегистрированы в утвержденном ICMJE реестре, таком как ClinicalTrials.gov. Я подтверждаю, что любое такое исследование, указанное в рукописи, было зарегистрировано, и предоставлен идентификатор регистрации исследования (примечание: если публикуется проспективное исследование, зарегистрированное ретроспективно, укажите в поле идентификатора исследования заявление, объясняющее, почему исследование не было зарегистрировано заранее) .

    Да

    Я выполнил все соответствующие инструкции по отчетности об исследованиях и загрузил соответствующие контрольные списки отчетов об исследованиях сети EQUATOR и другие соответствующие материалы в качестве дополнительных файлов, если это применимо.

    Да

    Доступность данных

    Необработанные данные секвенирования и иммунологические данные на индивидуальном уровне могут быть переданы по разумному запросу, а также соответствующие фенотипы.

    Почему некоторые близнецы одинаковые? Голландские ученые разгадывают тайну

    Ученые, возможно, разгадали медицинскую загадку, почему некоторые близнецы идентичны.Исследование может проложить путь к лечению врожденных заболеваний. Исследователи из Нидерландов впервые обнаружили стабильную сигнатуру метилирования ДНК у однояйцевых близнецов, которая может влиять на развитие плода во время беременности.

    Однояйцевые близнецы образуются после того, как зигота, оплодотворенная яйцеклетка разделяется на два эмбриона и имеет одни и те же гены. Зигота делится на два или более зародыша в начале развития. Хотя мы многое знаем о биологическом происхождении разнояйцевых близнецов, которые широко распространены в семьях, указывая на генетические влияния, почему и как часто образуются однояйцевые близнецы, является давней загадкой биологии развития человека.

    В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, говорится, что «поскольку однояйцевые близнецы сохраняют молекулярную сигнатуру на всю жизнь, мы можем ретроспективно диагностировать, был ли человек зачат монозиготным близнецом».

    Профессор Доррет Бумсма из Нидерландского регистра близнецов (VU), специализирующийся на генетике и исследованиях близнецов, сказал: «Это очень большое открытие. Происхождение и рождение однояйцевых близнецов всегда было полной загадкой. несколько признаков, в которых генетика не играет никакой роли или играет очень скромную роль.Мы впервые обнаружили биологический маркер этого явления у человека. Объяснение, похоже, лежит не в геноме, а в его эпигеноме».

    ЗАГАДКА ИДЕНТИЧНЫХ БЛИЗНЕЦОВ

    Исследователи утверждают, что во всем мире в семьях однояйцевых близнецов образуется примерно четыре человека на 1000 рождений. Однако ни анализ возможной генетической предрасположенности, ни исследования воздействия окружающей среды не пролили свет на происхождение монозиготных близнецов.

    Однояйцевые близнецы возникают после двойной овуляции, в которой большую роль играет генетическая предрасположенность матери.

    Однояйцевые близнецы возникают из одного эмбриона, который делится на два на самых ранних стадиях беременности и сохраняет одинаковую последовательность пар оснований своих генов. На сегодняшний день неизвестно, почему это происходит. Исследователи теперь обнаружили, что именно информация в хромосомах различается между однояйцевыми близнецами. Однако эти различия заключаются не в коде ДНК, а в связанных с ним небольших химических метках, известных как эпигеном.

    Монозиготные близнецы имеют отдельные хорионы, амнионы и плаценты.(Фото: Nature Communications)

    Эпигеномы — это контрольные элементы, которые определяют, как настроены гены и насколько сильно они экспрессируются. Метилирование ДНК контролирует, какие гены «включены», а какие «выключены» в каждой клетке тела.

    Исследователи изучили близнецов из Нидерландов, Великобритании, Финляндии и Австралии и измерили уровень метилирования в более чем 4 00 000 сайтов в ДНК более 6 000 близнецов. Исследователи обнаружили 834 места в ДНК, где уровень метилирования у однояйцевых близнецов отличался от такового у неблизнецов.

    «Эти области в ДНК участвуют в функциях раннего эмбрионального развития. В дополнение к пониманию тканей монозиготных близнецов, наши результаты могут привести к лучшему пониманию врожденных аномалий, которые чаще встречаются у монозиготных близнецов в будущем, Об этом говорится в заявлении доктора Дженни ван Донген, которая возглавляет исследование.

    Она добавила, что еще одним особенно удивительным открытием в этом исследовании является то, что мы можем определить по эпигенетическому профилю человека, является ли он однояйцевым близнецом или потерял монозиготного брата-близнеца на ранних сроках беременности, что также известно как синдром исчезающих близнецов.

    Фенотипические различия генетически идентичных организмов: эпигенетический аспект | Молекулярная генетика человека

    Аннотация

    Человеческие монозиготные близнецы и другие генетически идентичные организмы почти всегда поразительно похожи внешне, однако они часто отличаются важными фенотипами, включая сложные заболевания. Такие различия среди организмов с практически идентичными последовательностями хромосомной ДНК в значительной степени объясняются влиянием окружающей среды.Факторы окружающей среды могут оказывать сильное влияние на некоторые фенотипы, но данные экспериментов как на животных, так и на людях свидетельствуют о том, что влияние окружающей среды было преувеличено и что наши взгляды на причины фенотипических различий у генетически идентичных организмов требуют пересмотра. Новые теоретические и экспериментальные возможности возникают, если рассматривать эпигенетические факторы как часть молекулярного контроля фенотипа. Эпигенетические механизмы могут объяснить парадоксальные результаты исследований близнецов и инбредных животных, когда фенотипические различия возникают в отсутствие наблюдаемых различий в окружающей среде, а также когда различия в окружающей среде не увеличивают значительно степень фенотипической изменчивости.

    ВВЕДЕНИЕ

    Однояйцевые человеческие близнецы были источником суеверий и очарования на протяжении всей истории человечества, от Ромула и Рема, мифических основателей Рима, до таких фильмов, как «Связной мертвецов» Кроненберга, до парадокса близнецов в специальной теории относительности (1) . Для биологов и психологов близнецы были важным ресурсом для изучения этиологии болезней и понимания роли генетических и экологических факторов в определении фенотипа, и этот фундаментальный вопрос был впервые поставлен в аллитерированной форме Гальтоном в XIX веке (2). ).Относительный вклад природы по сравнению с воспитанием можно оценить, сравнив степень фенотипического сходства у монозиготных (MZ) и дизиготных (DZ) близнецов. Близнецы MZ возникают из одной и той же зиготы, тогда как дизиготные близнецы возникают из пары отдельных яйцеклеток, оплодотворенных двумя разными сперматозоидами. В результате близнецы MZ имеют одинаковую последовательность хромосомной ДНК, за исключением очень небольших ошибок репликации ДНК после стадии зиготы от четырех до восьми клеток. У MZ-близнецов общая ядерная ДНК, тогда как у DZ-близнецов в среднем только 50% вариаций последовательности ДНК.Следовательно, степень генетического вклада в данный фенотип может быть оценена путем сравнения коэффициентов конкордантности MZ и DZ или коэффициентов внутриклассовой корреляции. Предполагается, что признаки, которые демонстрируют более высокое сходство MZ по сравнению с DZ, имеют генетический компонент, поскольку степень генетического сходства и степень фенотипического сходства коррелируют. Величина генетического вклада может быть выражена как «наследуемость» (90 799 ч 90 800 90 658 2 90 653), которая рассчитывается различными способами (например,грамм. как удвоенная разница между показателями согласованности MZ и DZ) (3,4).

    Согласно этому определению большинство (если не все) распространенных заболеваний человека имеют значительную наследственность; однако, хотя близнецы MZ кажутся практически идентичными, они часто не совпадают по заболеванию. Например, наследуемость шизофрении, по разным данным, находится в диапазоне 0,70–0,84 на основании конкордантности MZ-близнецов ~50% и конкордантности DZ-близнецов 10–15% (5–7). Показатель наследуемости 0,8 (или 80%), по-видимому, означает, что генетический вклад в восприимчивость к болезни является основным компонентом риска.Тем не менее, половина пар близнецов MZ в случае шизофрении не имеют общего заболевания. Ситуация аналогична практически для всех сложных неменделевских заболеваний, при которых явно существует некоторая заметная степень наследственного риска, однако значительная часть пар близнецов MZ дискордантна по заболеванию. На рисунке 1 показаны показатели соответствия MZ и DZ для некоторых распространенных поведенческих и медицинских расстройств.

    Хотя наследственность явно влияет на риск заболевания, существенное несоответствие между MZ-близнецами указывает на то, что последовательность хромосомной ДНК сама по себе не может полностью определить восприимчивость (8).Несовершенная конкордантность по заболеванию у MZ-близнецов является примером более общего явления: (то есть фенотипические различия между генетически идентичными организмами). Эти различия обычно приписывались влиянию окружающей среды («необщая среда» в случае близнецов MZ) (9) в качестве основного объяснения изменчивости, которая сохраняется после учета генетических эффектов. Нелегко эмпирически измерить количество негенетических вариаций, вызванных факторами окружающей среды.Существуют примеры значительного воздействия окружающей среды на риск заболевания, такие как курение и рак легких (10), но прямые доказательства других измеренных воздействий окружающей среды на фенотип встречаются редко. Кроме того, появляется все больше экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что общепринятое предположение о том, что вариации, не связанные с генетическими факторами, должны быть вызваны окружающей средой, может потребовать пересмотра. В этой статье будут рассмотрены данные о человеческих близнецах и животных, которые подчеркивают парадоксальные открытия относительно вклада наследственности и окружающей среды в фенотип, после чего следует переинтерпретация этих экспериментов, включающая эпигенетические факторы.

    ИССЛЕДОВАНИЯ МЗ БЛИЗНЕЦОВ, ВЫРАЩЕННЫХ РАЗДЕЛЬНО ИЛИ ВМЕСТЕ: ЭФЕМЕРНАЯ РОЛЬ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

    Одним из знаковых исследований в исследованиях человеческих близнецов, которое бросает вызов общепризнанной важности окружающей среды, является Миннесотское исследование близнецов, воспитанных отдельно, в ходе которого были проведены детальные физические и психологические оценки более чем 100 пар близнецов MZ и DZ, которые были воспитаны отдельно друг от друга. с раннего детства (11,12). В варианте традиционного исследования близнецов, сравнивающего близнецов MZ, выращенных вместе (MZT), с близнецами DZ, выращенных вместе, исследование в Миннесоте сравнивает MZT с близнецами MZ, выращенными отдельно (MZA).Этот дизайн исследования позволяет сравнивать генетически идентичные пары близнецов MZ, которые выросли в общей среде, по крайней мере, такой же похожей, как и для любых двух братьев и сестер, и тех, кто вырос в разных домах, городах и штатах. Таким образом, можно предположить, что степень несходства между парами MZT и MZA является результатом различных условий (13). Каждой паре близнецов MZA и MZT одновременно проводилась серия тестов, и корреляции их баллов по каждой шкале рассчитывались и сравнивались с корреляциями между тестами и повторными тестами в качестве меры надежности каждой шкалы.Внутри классно-классовой корреляции ( R ) в парах MZA ( R MZA ) и MZT ( R MZT ) затем выражали в виде соотношения ( R MZA / R МЗТ ). Удивительно, но корреляции между парами близнецов MZT и MZA по личностным измерениям были почти идентичными (например, R MZA = 0,50 и R MZT = 0,49 по многомерному личностному опроснику — MPQ). Соотношение R МЗА / R МЗТ для MPQ равнялось 1.02 по сравнению с 1,01 для подсчета отпечатков пальцев. Из 22 измерений, для которых сообщалось отношение R MZA / R MZT , 15 имели значение более 0,9. В дополнение к признакам, упомянутым ранее, они включали: электроэнцефалографические паттерны; систолическое артериальное давление; частота сердцебиения; амплитуда электрокожного ответа (EDR) у самцов и количество попыток EDR до достижения привыкания; шкала производительности на WAIS-IQ; тест IQ Рейвен Милл-Хилл; Калифорнийский психологический опросник; социальные установки по религиозным и нерелигиозным шкалам и различным шкалам MPQ (11,12).

    Результаты исследования в Миннесоте в целом согласуются с другими исследованиями близнецов MZA. Например, недавняя попытка изучить этиологию мигренозных головных болей собрала данные из Шведского реестра близнецов и обнаружила, что предрасположенность к мигрени в основном наследуется и что ранее разлученные близнецы имели еще большее сходство в статусе мигрени. В частности, для женщин профили мигрени были очень схожими в группе MZA по сравнению с группой MZT, R MZA = 0.58 и R MZT =0,46 ( R MZA / R MZT =1,26), в то время как у мужчин заболеваемость мигренью была слишком низкой, а доверительные интервалы для корреляции были слишком широкими, чтобы можно было провести корреляцию. делать твердые выводы (14). Выборка шведских близнецов также использовалась для изучения факторов, влияющих на регулярное курение табака, и снова результаты были схожими для двух групп близнецов мужского пола MZ: R MZA = 0,84 и R MZT = 0.83 ( Р МЗА / Р МЗТ =1,01). Для женщин данные интерпретировать было труднее, R МЗА =0,44 и R МЗТ =0,68 ( R МЗА / R /), но более поздние, когда были обследованы когорты, показатели курения у женщин были такими же, как у мужчин, а наследуемость была почти такой же, как у мужчин. Уровень курения среди женщин в начале 1900-х годов (самая старая когорта в этой выборке) был очень низким, а социальные факторы, препятствующие курению среди женщин, могли привести к сильному локальному воздействию окружающей среды, в то время как более современные когорты с меньшими ограничениями приемлемого женского поведения свободно курить по тем же причинам (генетическим), что и мужчины (15).

    Язвенная болезнь, заболевание, которое содержит очевидный экологический компонент (т. е. воздействие Helicobacter pylori ), также было предметом исследования MZT/MZA. Результаты являются еще одним примером парадоксальных открытий, в которых вклад экологических и генетических факторов остается неясным. Опять же, используя Шведский реестр близнецов, коэффициенты конкордантности MZ и DZ у близнецов, выросших вместе с пептической язвой, составили 0,65 и 0,35 соответственно, что позволяет предположить, что генетические факторы действительно важны для уязвимости (наследуемость 0.62). Тем не менее, сравнения между MZA или MZT показали R MZA = 0,67 и R MZT = 0,65 ( R MZA / R MZT = 1,03), предполагая, что общая домашняя среда имеет мало влияет на предрасположенность к пептической язве (16). Итак, вопрос, который остается после анализа этих данных: чем можно объяснить расхождение в парах близнецов MZ? Если бы окружающая среда была значимым фактором, то почему R МЗА / R МЗТ почти 1 (1.03)?

    Все приведенные выше примеры сопоставлений МЗТ/МЗА, от антропометрических данных до психологических особенностей и восприимчивости к патогенам, приводят к парадоксальному выводу о роли факторов внешней среды. Тот факт, что конкордантность (корреляция) близнецов MZ значительно ниже 100%, свидетельствует о важности окружающей среды. Однако различное окружение при MZA не приводит к более высокой степени фенотипической дискордантности по сравнению с MZT. Эти исследования MZT/MZA ясно иллюстрируют основную проблему, которую мы хотим исследовать в этой статье; хотя некоторые исследования предполагают участие негенетических факторов в предрасположенности к заболеванию или другим фенотипам, имеющиеся данные не подтверждают интерпретацию того, что оставшаяся изменчивость фенотипа связана с факторами окружающей среды.Аналогичные несоответствия в отношении влияния воздействий окружающей среды были обнаружены и в исследованиях на экспериментальных животных.

    ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ У ГЕНЕТИЧЕСКИ ИДЕНТИЧНЫХ ЖИВОТНЫХ: «ТРЕТИЙ КОМПОНЕНТ»

    Некоторые из вопросов, поднятых в исследованиях близнецов, могут быть повторно исследованы с помощью экспериментальных манипуляций с лабораторными животными. Линии животных, подвергавшиеся инбридингу на протяжении многих поколений, имеют практически идентичные геномы, т. е. практически изогенны.Настоящие MZ-близнецы также могут быть получены с помощью манипуляций с эмбрионами in vitro , которые дают возможность напрямую отделить эффекты генов от внутриутробной среды. Хотя экологические «близнецы» у людей не существуют, близкое приближение можно создать, строго контролируя среду лабораторных животных, что невозможно для людей. По крайней мере, можно количественно оценить влияние ограниченной среды по сравнению с разнообразной, чтобы определить относительный вклад конкретных факторов окружающей среды в фенотипическую изменчивость.

    В элегантной серии экспериментов, предназначенных для изучения относительного вклада генов, окружающей среды и других факторов в фенотип лабораторных животных, Gartner (17) смогла продемонстрировать, что большая часть случайной негенетической изменчивости не связана с окружающей средой. Генетические источники изменчивости были сведены к минимуму за счет использования инбредных животных, но снижение генетической изменчивости существенно не уменьшило величину наблюдаемой изменчивости фенотипов, таких как масса тела или размер почек.Строгая стандартизация окружающей среды в лаборатории не оказала существенного влияния на индивидуальную изменчивость по сравнению с огромной изменчивостью окружающей среды в естественных условиях. Только 20–30 % изменчивости можно отнести к факторам окружающей среды, а остальные 70–80 % негенетических вариаций связаны с «третьим компонентом… эффективным во время или до оплодотворения» (17).

    Чтобы непосредственно отделить генетические эффекты от пре- и постнатальных, можно провести манипуляций с эмбрионами in vitro у изогенных животных.Для двух линий мышей и фризского крупного рогатого скота компания Gartner искусственно создала MZ и DZ близнецов путем пересадки разделенных и неразделенных восьмиклеточных эмбрионов псевдобеременным суррогатным матерям. Влияние различных сред матки проверяли путем трансплантации пар эмбрионов MZ или DZ одной или двум разным суррогатным самкам. Пренатальная и постнатальная среда строго контролировались и, что наиболее важно, одинаково различались между изогенными парами DZ и MZ близнецов. Дисперсия ( s 2 ) средней массы тела и времени достижения определенных этапов развития, таких как открывание глаз, между парами близнецов ( s b 2 ) и внутри пар близнецов ( s 0 0 0 2 ) был рассчитан как для групп MZ, так и для групп DZ.Сравнения F -test для вариации между группами MZ и DZ в целом существенно не отличались. Однако дисперсия внутри пар близнецов ( s w 2 ) была значительно выше для DZ-близнецов, чем для MZ-близнецов (от P <0,01 до P <0,001 для индивидуальных измерений веса). Таким образом, несмотря на то, что все мыши были изогенными и развивались в идентичных пре- и постнатальных условиях, пары близнецов MZ демонстрировали большую степень фенотипического сходства среди однояйцевых близнецов, чем пары близнецов DZ, таким образом вовлекая не-ДНК. влияние, основанное на последовательности и не зависящее от окружающей среды, на зиготу на стадии восьми клеток или до нее как на основной источник фенотипической изменчивости.Gartner и Baunack (18) назвали это негенетическое влияние «третьим компонентом» после генов и окружающей среды, молекулярная основа которого остается неизвестной.

    Клонирование млекопитающих недавно было осуществлено на множестве видов, и эти эксперименты, сами по себе технические достижения, также дают возможность дифференцировать эффекты последовательности хромосомной ДНК от других факторов, которые могут влиять на фенотип. Хотя потомки этих экспериментов по клонированию имеют тот же геном, что и животные-доноры, они демонстрируют различные фенотипические аномалии, которые, очевидно, не могут быть отнесены к генетическим причинам (19).В некоторых случаях фенотипы являются патологическими и представляют болезненные состояния, тогда как другие аномалии более тонкие, что позволяет предположить, что эти наблюдения важны для понимания как восприимчивости к комплексным заболеваниям человека, так и вариаций в пределах нормального функционального спектра (20). Самый известный из этих экспериментов по клонированию был проведен с овцами, но наряду с внешне здоровыми ягнятами многие клонированные братья и сестры умерли перинатально в результате чрезмерного роста, легочной гипертензии и дефектов почек, гепатобилиарной системы и стенок тела (21).Некоторые клонированные мыши склонны к ожирению (22). В дополнение к более высокому общему весу клонированные мыши имеют такую ​​же межиндивидуальную вариабельность веса, как и неклонированные контрольные мыши того же генетического фона (23). Клоны других видов также демонстрируют значительные различия в продолжительности жизни и фенотипах заболеваний между генетически идентичными клонами и неклонированными представителями этого вида. Об этом сообщалось у свиней (24) и у крупного рогатого скота, у которых основная послеродовая аномалия имеет скелетно-мышечное происхождение (25).

    Этот список далеко не исчерпывающий и призван проиллюстрировать нашу точку зрения о том, что значительная фенотипическая изменчивость, в том числе пересечение порога смертельного заболевания, может возникнуть у животных, имеющих идентичный клонированный генетический фон, и часто возникающие различия в митохондриальной ДНК не могут быть обнаружены. быть универсальным механизмом широкого спектра фенотипических различий. Эти ранние образцы клонированных животных были подвергнуты тщательному изучению в условиях строгого надзора и контроля, но они все еще непостоянно проявляют болезни.Если бы источником этой фенотипической изменчивости была среда, то можно было бы ожидать такого же возникновения болезни и у неклонированных представителей этого вида, в еще большей степени, потому что их среда обычно не так жестко ограничена. Скорее всего, есть и другие возможные объяснения этой вариации.

    Общий вывод, сделанный из ранее описанных экспериментов, состоит в том, что существенная фенотипическая изменчивость может иметь место в отсутствие либо генетических фоновых различий, либо идентифицируемых средовых вариаций.Когда генетические источники изменчивости исключены, факторы окружающей среды обычно считаются источником оставшейся изменчивости. Однако ранее описанные данные не подтверждают эту гипотезу. Легко понять, как часто в этой негенетической изменчивости фенотипа обвиняют окружающую среду. Трудно доказать, что факторы окружающей среды не влияют на фенотип. Источники фенотипической изменчивости в окружающей среде могут быть исключены только путем демонстрации того, что изменчивость сохраняется в среде с нулевой изменчивостью.Очевидно, что трудно спланировать такой эксперимент, в котором можно было бы показать, что вариации окружающей среды близки к нулю, но исследования, описанные ранее, позволяют обойти эту проблему. Они сделали это, либо напрямую контролируя степень изменчивости окружающей среды (как в экспериментах Gartner), либо используя естественные (человеческие близнецы) или искусственно индуцированные (через 90 799 манипуляций с эмбрионами in vitro 90 800) контрольные группы в качестве групп сравнения. Во всех этих примерах существует компонент фенотипической изменчивости, источник которого остается невыясненным.

    ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПЕРСПЕКТИВА

    Эпигенетика относится к модификациям ДНК и хроматина, которые играют решающую роль в регуляции различных функций генома. Хотя генотип большинства клеток данного организма одинаков (за исключением гамет и клеток иммунной системы), клеточные фенотипы и функции радикально различаются, и это может (по крайней мере до некоторой степени) контролироваться дифференциальными эпигенетическими регуляция, которая устанавливается во время дифференцировки клеток и эмбрионального морфогенеза (26-28).Как только клеточный фенотип установлен, геномы соматических клеток «запираются» в тканеспецифических паттернах экспрессии генов, поколение за поколением. Эта наследуемость эпигенетической информации в соматических клетках была названа «системой эпигенетической наследственности» (29). Даже после того, как эпигеномные профили установлены, значительная степень эпигенетической изменчивости может возникать во время митотических делений клетки в отсутствие каких-либо специфических факторов окружающей среды. Такая изменчивость, скорее всего, является результатом случайных событий в соматическом наследовании эпигенетических профилей.Одним из примеров стохастического эпигенетического события является неспособность ДНК-метилтрансферазы идентифицировать пострепликативную гемиметилированную последовательность ДНК, что приводит к потере сигнала метилирования в следующем раунде репликации ДНК (обзор в 30). В экспериментах на тканевых культурах было обнаружено, что достоверность поддерживающего метилирования ДНК в клетках млекопитающих составляет от 97 до 99,9% (31). Кроме того, наблюдалась активность метилирования de novo , которая достигала 3–5% за митоз (31). Таким образом, эпигенетический статус генов и геномов изменяется достаточно динамично по сравнению с относительно статической последовательностью ДНК.Эта частичная эпигенетическая стабильность и роль эпигенетической регуляции в организации различных геномных активностей делают эпигенетику привлекательным молекулярным механизмом-кандидатом для фенотипической изменчивости генетически идентичных организмов.

    С эпигенетической точки зрения, фенотипические различия у MZ-близнецов могут быть результатом их эпигенетических различий. Из-за частичной стабильности эпигенетической регуляции значительная степень эпигенетического несходства может накапливаться в течение миллионов митотических делений клеток в генетически идентичных организмах.Это согласуется с экспериментальными данными у близнецов MZ, дискордантных по синдрому Беквита-Видеманна (BWS) (32). В фибробластах кожи от пяти пар близнецов MZ, дискордантных по BWS, у пораженных однояйцевых близнецов был дефект импринтинга в гене KCNQ1OT1 . Эпигенетический дефект, как полагают, возникает из-за неравного расщепления внутренней клеточной массы (содержащей ферменты метилирования ДНК) во время двойникования, что приводит к дифференцированному поддержанию импринтинга в KCNQ1OT1 . В другом исследовании близнецов картирование метилированных цитозинов на основе модификации бисульфитной ДНК выявило многочисленные тонкие межиндивидуальные эпигенетические различия, которые, вероятно, являются явлением всего генома (33).Тот факт, что различия в MZT аналогичны MZA по большому количеству признаков, предполагает, что у таких близнецов стохастические события могут быть более важной причиной фенотипических различий, чем специфические эффекты окружающей среды. Если акцент сместить с окружающей среды на стохастичность, может стать ясно, почему близнецы MZ, выращенные порознь, не более отличаются друг от друга, чем близнецы MZ, выращенные вместе. Возможно, что MZ-близнецы различаются по некоторым признакам не потому, что они подвергаются воздействию разной среды, а потому, что эти черты определяются метастабильной эпигенетической регуляцией, на которую факторы окружающей среды оказывают лишь незначительное влияние.

    Мы не собираемся утверждать, что окружающая среда не влияет на формирование фенотипических различий у генетически идентичных организмов. Скорее, мы предполагаем, что эпигенетические исследования болезней могут помочь понять патофизиологию и восприимчивость к этиологически сложным, распространенным заболеваниям. Текущий метод изучения большинства заболеваний включает молекулярно-генетические подходы для выявления вариантов последовательности генов, которые влияют на восприимчивость, и эпидемиологические усилия по выявлению факторов окружающей среды, влияющих либо на восприимчивость, либо на исходы.Однако эпидемиологические исследования на людях ограничены рядом методологических проблем. Очевидно, что неэтично преднамеренно подвергать людей воздействию предполагаемых возбудителей болезней в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, и невозможно контролировать окружающую среду таким образом, чтобы устранить большинство источников систематической ошибки в эпидемиологических исследованиях (34). Такие планы могут быть возможны в исследованиях на животных, но адекватные модели животных доступны только для небольшой части состояний человека. В этой ситуации эпигенетические исследования могут помочь в выявлении молекулярных эффектов факторов окружающей среды.Существует растущий список событий окружающей среды, которые приводят к эпигенетическим изменениям (35–41), включая недавнее обнаружение индуцированной поведением матери эпигенетической модификации гена глюкокортикоидного рецептора у животных (42). Преимущество эпигенетической точки зрения состоит в том, что, особенно у людей, идентификация молекулярных эпигенетических эффектов факторов окружающей среды может быть проще и эффективнее, чем прямые (но методологически ограниченные) эпидемиологические исследования.

    Эпигенетические механизмы могут быть легко интегрированы в модель фенотипической изменчивости многоклеточных организмов, которая может объяснить некоторые фенотипические различия между генетически идентичными организмами.Дискордантность близнецов MZ для сложных, хронических, неменделевских заболеваний, таких как шизофрения, рассеянный склероз или астма, может возникнуть в результате цепочки неблагоприятных эпигенетических событий у пораженного близнеца. Во время эмбриогенеза, детства и юности есть широкие возможности для накопления разнонаправленных эффектов дифференцировки тканей, стохастических факторов, гормонов и, возможно, некоторых факторов внешней среды (питание, лекарства, зависимости и т. д.) (39,43) только в одном из двух идентичные близнецы (рис.2) (30,33).

    Изменчивость фенотипа среди изогенных животных также может быть связана с метастабильной эпигенетической регуляцией. Эксперименты Gartner с контролируемыми и хаотическими условиями окружающей среды показали, что не связанные с окружающей средой факторы несут ответственность за большую часть фенотипических вариаций среди инбредных животных. Подобные наблюдения среди клонированных животных можно объяснить эпигенетическими различиями между этими животными. Роль нерегулируемых эпигенетических механизмов в заболевании также согласуется с экспериментальными наблюдениями на клонированных животных.Происхождение эмбрионов из соматических клеток, которые содержат совершенно разные эпигенетические профили по сравнению с зародышевой линией, вызывает аномалии развития, которые могут возникать из-за неадекватного или неадекватного ядерного программирования (22,44,45).

    Доказательства эпигенетических, не связанных с окружающей средой источников изменчивости генетически идентичных организмов можно найти на примере мышиных локусов Agouti и Axin Fu (46,47). Ген aguti ( A ) отвечает за окраску шерсти мышей дикого типа, а изогенные гетерозиготные мыши c57BL/6 A vy /a имеют диапазон окраски шерсти от желтого до черного. (псевдоагути).Темнота у мышей A vy /a была пропорциональна степени метилирования ДНК в локусе agouti с полным метилированием у черных псевдоагути и сниженным метилированием у желтых (46). Эксперименты по трансплантации оплодотворенных ооцитов суррогатным самкам показали, что на цвет влияет фенотип генетической самки, а не приемной самки (46). Таким образом, очевидный фенотип этой изогенной линии мышей контролируется эпигенетическими факторами, которые частично передаются по наследству.

    Другим примером роли эпигенетических механизмов в фенотипе является мышиный аллель axin, слитый с ( Axin Fu ), который в некоторых случаях дает характерно изогнутый хвост. Как и локус гена Agouti , ген Axin содержит ретротранспозон интрацистернальной А-частицы (IAP), который подвергается эпигенетической модификации. Статус метилирования длинного терминального повтора IAP в аллеле Axin Fu коррелирует со степенью деформации хвоста.Более того, наличие деформации и связанного с ней метилирования как у самцов, так и у самок увеличивает вероятность такой же деформации у потомства (47). Эти эксперименты демонстрируют как стохастические, так и наследуемые особенности эпигенетических механизмов изменчивости у изогенных животных.

    Два эпигенетических исследования на мышах, описанные ранее, а также экспериментальные данные по другим видам (48) предполагают, что эпигенетические сигналы могут проявлять мейотическую стабильность, т.е. эпигенетическая информация может передаваться от одного поколения к другому.Традиционно считалось, что во время созревания зародышевой линии гаметы перепрограммируют свой эпигенетический статус, стирая старый и восстанавливая новый эпигенетический профиль. Хотя степень мейотической эпигенетической стабильности остается неизвестной, последствия потенциально драматичны, стирая различие между эпигенетическим наследованием и наследованием, основанным на последовательности ДНК. Наследование эпигенетической информации и ее потенциальное влияние на предрасположенность к заболеваниям также бросают вызов доминирующей парадигме болезненной генетики человека, которая почти исключительно сосредоточена на вариациях последовательности ДНК (49).Эта частичная наследуемость эпигенетического статуса зародышевой линии может объяснить молекулярное происхождение «третьего компонента» Гартнера (рис. 3). Дисперсия внутри пар близнецов ( с w 2 ) была значительно ниже для изогенных MZ-близнецов, чем для изогенных DZ-близнецов, потому что MZ-близнецы, происходящие из одной и той же зиготы, имели одинаковый эпигеномный фон. Однако животные DZ произошли от разных зигот с разным эпигенетическим фоном. Эта интерпретация предполагает, что эпигенетическая метастабильность не ограничивается только соматическими клетками, но также применима к зародышевой линии и что зародышевые клетки одних и тех же людей могут быть носителями разных эпигеномов, несмотря на идентичность их последовательностей ДНК.Кроме того, унаследованные эпигенетические сигналы оказывают значительное влияние на фенотип, несмотря на многочисленные эпигенетические изменения, происходящие во время эмбриогенеза (27,50).

    До недавнего времени было невозможно проверить эти эпигенетические интерпретации фенотипических различий непосредственно среди генетически идентичных организмов. Были разработаны технологии высокопроизводительного крупномасштабного эпигеномного профилирования (51–55), которые, наряду с более хорошо зарекомендовавшими себя методами, такими как сфокусированное точное картирование метилированных цитозинов с использованием бисульфитной модификации или определение статуса модификации гистонов с помощью иммунопреципитации хроматина, могут оценивать эпигенетические профили в ткани-мишени и позволяют сравнивать эпигенетические профили среди различных фенотипов.Подобные методы могут быть применены к генетически идентичным организмам, чтобы определить, действительно ли фенотипические различия коррелируют с различиями в эпигенетических профилях и где в геноме могут быть расположены важные эпигенетические сигналы. Классические генетические явления неполной пенетрантности и вариабельной экспрессивности могут частично объясняться различиями в эпигенетической регуляции определенных генов и уровней их экспрессии. Теперь у нас есть экспериментальные инструменты для прямой проверки этих гипотез и определения степени, в которой эпигенетические факторы могут влиять на традиционную диаду генов и окружающей среды.

    Фогель и Мотульский (56) мудро заметили, что «генетика человека никоим образом не является завершенным и закрытым комплексом теорий… [с] результатами, которые нужно лишь дополнять прямолинейно и без серьезных изменений в концептуализации… аномалии и несоответствия могут существовать, но мы часто не идентифицируем их, потому что разделяем «слепые пятна» с другими членами нашей парадигмальной группы» (56, с. 195). Источником фенотипических различий у генетически идентичных организмов может быть одно из таких слепых пятен среди генетиков.Помимо заболеваний человека, были высказаны различные опасения относительно ограничений парадигмы, основанной на последовательностях ДНК, и была подчеркнута важность эпигенетических факторов. Строман (57) пришел к выводу, что генетический код Уотсона-Крика, «который начинался как узко определенная и правильная теория и парадигма гена, по ошибке превратился в теорию и парадигму жизни». Аналогичным образом Fedoroff et al. (58) заявил, что «наша традиционная генетическая картина… которая касается почти исключительно влияния изменений нуклеотидной последовательности на экспрессию и функцию генов, существенно неполна» и что «эпигенетические факторы значительно важнее, чем это обычно считается» ( 58).Как видно из других областей науки (59), определение областей, в которых лежат несоответствия или противоречия, может предоставить новые возможности для переосмысления фундаментальных законов, привести к новым экспериментальным планам и даже может привести к значительным сдвигам парадигмы.

    БЛАГОДАРНОСТИ

    Мы благодарим доктора Акселя Шумахера за помощь в рисовании рисунков для этой статьи. Это исследование было поддержано грантом Специальной инициативы Фонда психического здоровья Онтарио, а также NARSAD, Канадским фондом психиатрических исследований, Фондом Стэнли, Международным фондом ювенильного диабета и Канадским фондом Крона и колита А.стр.

    Рисунок 1. Показатели соответствия MZ и DZ для ( A ) некоторых распространенных поведенческих (5–7,60–63) и ( B ) медицинских расстройств (64–70). Показанные показатели соответствия (%) представляют собой приблизительное среднее значение, полученное из нескольких представленных цифр.

    Рисунок 1. Показатели соответствия MZ и DZ для ( A ) некоторых распространенных поведенческих (5–7,60–63) и ( B ) медицинских расстройств (64–70). Показанные показатели соответствия (%) представляют собой приблизительное среднее значение, полученное из нескольких представленных цифр.

    Рисунок 2. Эпигенетическая модель дискордантности MZ-близнецов при сложном заболевании, например шизофрения. Красные кружки представляют собой метилированные цитозины. С эпигенетической точки зрения, фенотипические различия заболеваний у MZ-близнецов являются результатом их эпигенетических различий. Из-за частичной стабильности эпигенетических сигналов значительная степень эпигенетического несходства может накапливаться в течение миллионов митотических делений клеток однояйцовых близнецов. Хотя на рисунке видно, что заболевание вызывается гипометилированием гена, в равной степени возможны сценарии, когда патологическое состояние связано с гиперметилированием гена.

    Рисунок 2. Эпигенетическая модель дискордантности MZ близнецов при сложном заболевании, например. шизофрения. Красные кружки представляют собой метилированные цитозины. С эпигенетической точки зрения, фенотипические различия заболеваний у MZ-близнецов являются результатом их эпигенетических различий. Из-за частичной стабильности эпигенетических сигналов значительная степень эпигенетического несходства может накапливаться в течение миллионов митотических делений клеток однояйцовых близнецов. Хотя на рисунке видно, что заболевание вызывается гипометилированием гена, в равной степени возможны сценарии, когда патологическое состояние связано с гиперметилированием гена.

    Рисунок 3. Эпигенетическая интерпретация «третьего компонента» Gartner. Фенотипические различия у изогенных животных MZ ( A ) и изогенных животных DZ ( B ) можно объяснить эпигенетическими вариациями в зародышевой линии. Животные MZ происходят из одной и той же зиготы, и поэтому их эпигенетическая «отправная точка» идентична, тогда как животные DZ происходят из разных сперматозоидов и ооцитов, которые могут иметь совершенно разные эпигеномные профили. Как и на рисунке 2, красные кружки обозначают метильные группы, присоединенные к цитозинам.

    Рисунок 3. Эпигенетическая интерпретация «третьего компонента» Gartner. Фенотипические различия у изогенных животных MZ ( A ) и изогенных животных DZ ( B ) можно объяснить эпигенетическими вариациями в зародышевой линии. Животные MZ происходят из одной и той же зиготы, и поэтому их эпигенетическая «отправная точка» идентична, тогда как животные DZ происходят из разных сперматозоидов и ооцитов, которые могут иметь совершенно разные эпигеномные профили. Как и на рисунке 2, красные кружки обозначают метильные группы, присоединенные к цитозинам.

    Каталожные номера

    1

    Резник Р. и Холлидей Д. (

    1992

    )

    Основные понятия теории относительности

    . Макмиллан, Нью-Йорк.2

    Гальтон, Ф. (

    1874

    ) Английские ученые, их природа и воспитание. В

    Протоколах собраний членов Королевского института

    . Макмиллан, Великобритания, Vol.

    7

    , стр.

    227

    –236.3

    Бумсма Д., Бусян А. и Пелтонен Л. (

    2002

    ) Классические исследования близнецов и не только.

    Нац. Преподобный Жене.

    ,

    3

    ,

    872

    –882,4

    Кэри Г. (

    2003

    )

    Генетика человека для социальных наук

    . Sage Publications, Thousand Oaks, CA, USA.5

    Gottesman, I.I. (

    1991

    )

    Генезис шизофрении: Истоки безумия

    . В.Х. Freeman, New York.6

    Cardno, A.G. and Gottesman, I.I., II, (

    2000

    ) Близнецовые исследования шизофрении: от соответствия лука и стрелы до Star Wars Mx и функциональной геномики.

    утра. Дж. Мед. Жене.

    ,

    97

    ,

    12

    –17,7

    Кендлер К.С. (

    2001

    ) Исследования психических заболеваний у близнецов: обновление.

    Арх. Общая психиатрия

    ,

    58

    ,

    1005

    –1014.8

    Чакраварти, А. и Литтл, П. (

    2003

    ) Природа, воспитание и болезни человека.

    Природа

    ,

    421

    ,

    412

    –414,9

    Пломин Р. и Дэниелс Д. (

    1987

    ) Почему дети в одной семье так отличаются друг от друга?

    Поведение.наук о мозге.

    ,

    10

    ,

    1

    –60,10

    Альберг, А.Дж. и Самет, Дж. М. (

    2003

    ) Эпидемиология рака легких.

    Сундук

    ,

    123

    ,

    21S

    –49S.11

    Бушар, Т.Дж., младший, Ликкен, Д.Т., МакГью, М., Сигал, Н.Л. и Теллеген, А. (

    1990

    ) Источники психологических различий между людьми: Миннесотское исследование близнецов, воспитанных отдельно.

    Science

    ,

    250

    ,

    223

    –228,12

    Бушар, Т.Дж., младший, и МакГью, М.(

    2003

    ) Генетическое и экологическое влияние на психологические различия человека.

    J. Нейробиол.

    ,

    54

    ,

    4

    –45.13

    Бушар, Т.Дж., младший, Хестон, Л., Эккерт, Э., Киз, М. и Резник, С. (

    1981

    ) Миннесотское исследование близнецов, выращенных порознь : описание проекта и примеры результатов в области разработки.

    Прог. клин. биол. Рез.

    ,

    69

    (Pt B),

    227

    –233,14

    Свенссон Д.А., Ларссон Б., Вальденлинд, Э. и Педерсен, Н.Л. (

    2003

    ) Общая среда воспитания при мигрени: результаты выращивания близнецов порознь и близнецов вместе.

    Головная боль

    ,

    43

    ,

    235

    –244,15

    Кендлер К.С., Торнтон Л.М. и Педерсен Н.Л. (

    2000

    ) Употребление табака шведскими близнецами, выросшими порознь и вместе.

    Арх. Общая психиатрия

    ,

    57

    ,

    886

    –892.16

    Малати, Х.М., Грэм, Д.Ю., Исакссон, И., Энгстранд, Л. и Педерсен, Н.Л. (

    2000

    ) Генетическое влияние на язвенную болезнь зависит или не зависит от генетического влияния на инфекцию Helicobacter pylori ?

    Арх. Стажер Мед.

    ,

    160

    ,

    105

    –109,17

    Gartner, K. (

    1990

    ) Третий компонент, вызывающий случайную изменчивость помимо среды и генотипа. Причина ограниченного успеха 30-летней попытки стандартизировать лабораторных животных?

    Лаб.Аним.

    ,

    24

    ,

    71

    –77.18

    Gartner, K. and Baunack, E. (

    1981

    ) Обусловлено ли сходство монозиготных близнецов только генетическими факторами?

    Nature

    ,

    292

    ,

    646

    –647,19

    Эдвардс, Дж.Л., Шрик, Ф.Н., Маккракен, М.Д., ван Амстел, С.Р., Хопкинс, Ф.М., Велборн, М.Г. и Davies, CJ (

    2003

    ) Клонирование взрослых сельскохозяйственных животных: обзор возможностей и проблем, связанных с переносом ядер соматических клеток.

    утра. Дж. Репрод. Иммунол.

    ,

    50

    ,

    113

    –123.20

    Cibelli, JB, Campbell, KH, Seidel, G.E., West, MD and Lanza, R.P. (

    2002

    ) Профиль здоровья клонированных животных.

    Нац. Биотехнолог.

    ,

    20

    ,

    13

    –14.21

    Райнд, С.М., Кинг, Т.Дж., Харкнесс, Л.М., Беллами, К., Уоллес, В., ДеСуза, П. и Уилмут, И. (

    2003

    ) Клон ягнята — уроки патологии.

    Нац. Биотехнолог.

    ,

    21

    ,

    744

    –745.22

    Yanagimachi, R. (

    2002

    ) Клонирование: опыт на мышах и других животных.

    мол. Клетка. Эндокринол.

    ,

    187

    ,

    241

    –248.23

    Тамасиро, К.Л., Вакаяма, Т., Ямадзаки, Ю., Акуцу, Х., Вудс, С.К., Кондо, С., Янагимати, Р. и Сакаи, Р.Р. (

    2003

    ) Фенотип клонированных мышей: развитие, поведение и физиология.

    Экспл. биол. Мед. (Maywood)

    ,

    228

    ,

    1193

    –1200,24

    Картер, Д.Б., Лай, Л., Парк, К.В., Сэмюэл, М., Латтимер, Дж.К., Джордан, К.Р., Эстес, Д.М., Беш-Уиллифорд, К. и Пратер, Р.С. (

    2002

    ) Фенотипирование трансгенных клонированных поросят.

    Клонирование стволовых клеток

    ,

    4

    ,

    131

    –145,25

    Wells, D.N., Forsyth, J.T., McMillan, V. and Oback, B. (

    2004

    ) Здоровье клонированных клеток крупного рогатого скота и их соматического потомства.

    Клонирование стволовых клеток

    ,

    6

    ,

    101

    –110,26

    Монк, М., Бубелик М. и Ленерт С. (

    1987

    ) Временные и региональные изменения метилирования ДНК в эмбриональных, внеэмбриональных и зародышевых клеточных линиях во время развития эмбриона мыши.

    Развитие

    ,

    99

    ,

    371

    –382,27

    Освальд, Дж., Энгеманн, С., Лейн, Н., Майер, В., Олек, А., Фунделе, Р., Дин, В., Рейк , W. и Walter, J. (

    2000

    ) Активное деметилирование отцовского генома в зиготе мыши.

    Курс. биол.

    ,

    10

    ,

    475

    –478.28

    Mayer, W., Niveleau, A., Walter, J., Fundele, R. and Haaf, T. (

    2000

    ) Деметилирование зиготического отцовского генома.

    Природа

    ,

    403

    ,

    501

    –502,29

    Мейнард Смит, Дж. (

    1990

    ) Модели системы двойного наследования.

    Ж. Теор. биол.

    ,

    143

    ,

    41

    –53.30

    Петронис, А. (

    2004

    ) Происхождение шизофрении: генетический тезис, эпигенетический антитезис и разрешающий синтез.

    биол. Психиатрия

    ,

    55

    ,

    965

    –970.31

    Риггс, А.Д., Сюн, З., Ван, Л. и ЛеБон, Дж.М. (

    1998

    ) Динамика метилирования и X-хромосома. В Wolffe, A. (ed.),

    Epigenetics

    . John Wiley & Sons, Чистестер, Novartis Foundation Symposium Vol.

    214

    , стр.

    214

    –225.32

    Вексберг, Р., Шуман, К., Калусериу, О., Смит, А.С., Фей, Ю.Л., Нишикава, Дж., Стокли, Т.Л., Бест, Л., Читаят Д., Олни А. и др. (

    2002

    ) Дискордантный импринтинг KCNQ1OT1 в наборах монозиготных близнецов, дискордантных по синдрому Беквита-Видеманна.

    Гул. Мол. Жене.

    ,

    11

    ,

    1317

    –1325.33

    Петронис, А., Готтесман, И.И., Кан, П., Кеннеди, Дж.Л., Базиле, В.С., Патерсон, А.Д. и Попендиките, В. (

    2003

    монозиготные близнецы) обнаруживают многочисленные эпигенетические различия: ключи к дискордантности близнецов?

    Шизофр. Бык.

    ,

    29

    ,

    169

    –178,34

    Taubes, G. (

    1995

    ) Эпидемиология сталкивается со своими ограничениями.

    Наука

    ,

    269

    ,

    164

    –169,35

    Яблонка Э. и Лэмб М. (

    1995

    )

    Эпигенетическое наследование и эволюция

    . Oxford University Press, UK.36

    Li, S., Hursting, S.D., Davis, B.J., McLachlan, J.A. и Барретт, Дж. К. (

    2003

    ) Воздействие окружающей среды, метилирование ДНК и регуляция генов: уроки рака, вызванного диэтилстилбестеролом.

    Энн. Н. Я. акад. науч.

    ,

    983

    ,

    161

    –169,37

    Moore, L.E., Huang, W.Y., Chung, J. and Hayes, R.B.

    Энн. Н. Я. акад. науч.

    ,

    983

    ,

    181

    –196,38

    Росс, С.А. (

    2003

    ) Взаимодействие диеты и метилирования ДНК в профилактике рака.

    Энн. Н. Я. акад. науч.

    ,

    983

    ,

    197

    –207.39

    Sutherland, J.E. and Costa, M. (

    2003

    ) Эпигенетика и окружающая среда.

    Энн. Н. Я. акад. науч.

    ,

    983

    ,

    151

    –160,40

    Уотерленд, Р.А. и Jirtle, R.L. (

    2003

    ) Мобильные элементы: мишени для раннего воздействия питания на эпигенетическую регуляцию генов.

    мол. Клетка. биол.

    ,

    23

    ,

    5293

    –5300.41

    Руден Д.М., Гарфинкель М.Д., Солларов В.Е. и Лу, X. (

    2003

    ) Виджет Уоддингтона: Hsp90 и наследование приобретенных признаков.

    Семин. Клетка. Дев. биол.

    ,

    14

    ,

    301

    –310.42

    Уивер, И.С., Червони, Н., Шампань, Ф.А., Д’Алессио, А.С., Шарма, С., Секл, Дж.Р., Дымов, С., Шиф, М. и Мини, MJ (

    2004

    ) Эпигенетическое программирование материнским поведением.

    Нац. Неврологи.

    ,

    7

    ,

    847

    –854.43

    Джениш, Р. и Бёрд, А. (

    2003

    ) Эпигенетическая регуляция экспрессии генов: как геном интегрирует внутренние сигналы и сигналы окружающей среды.

    Нац. Жене.

    ,

    33

    (доп.),

    245

    –254.44

    Инуи, А. (

    2003

    ) Ожирение — хроническая проблема со здоровьем у клонированных мышей?

    Trends Pharmacol. науч.

    ,

    24

    ,

    77

    –80,45

    МакЭвой, Т.Г., Эшворт, С.Дж., Рук, Дж.А. и Синклер, К.Д. (

    2003

    ) Последствия манипулирования гаметами и эмбрионами жвачных животных.

    Репрод. Доп.

    ,

    61

    ,

    167

    –182,46

    Морган, Х.Д., Сазерленд, Х.Г., Мартин, Д.И. и Whitelaw, E. (

    1999

    ) Эпигенетическое наследование в локусе агути у мышей.

    Нац. Жене.

    ,

    23

    ,

    314

    –318,47

    Ракьян В.К., Чонг С., Чамп М.Е., Катберт П.К., Морган Х.Д., Луу К.В. и Whitelaw, E. (

    2003

    ). Трансгенерационное наследование эпигенетических состояний мышиного аллеля Axin(Fu) происходит после материнской и отцовской передачи.

    Проц. Натл. акад. науч. США

    ,

    100

    ,

    2538

    –2543.48

    Клар, А.Дж. (

    1998

    ) Распространение эпигенетических состояний посредством мейоза: где ген Менделя представляет собой нечто большее, чем фрагмент ДНК.

    Тенденции Жене.

    ,

    14

    ,

    299

    –301,49

    Петронис, А. (

    2001

    ) Возвращение к генетике болезней человека: актуальность эпигенетики.

    Тенденции Жене.

    ,

    17

    ,

    142

    –146,50

    Mayer, W., Niveleau, A., Walter, J., Fundele, R. and Haaf, T. (

    2000

    ) Деметилирование зиготического отцовского генома.

    Природа

    ,

    403

    ,

    501

    –502,51

    Гитан, Р.С., Ши, Х., Чен, К.М., Ян, П.С. и Хуанг, Т.Х. (

    2002

    ) Микрочип олигонуклеотидов, специфичный для метилирования: новый потенциал для высокопроизводительного анализа метилирования.

    Рез. генома.

    ,

    12

    ,

    158

    –164,52

    Томпа, Р., МакКаллум, К.М., Делроу, Дж., Хеникофф, Дж.Г., ван Стенсел, Б. и Хеникофф, С. (

    2002

    ) Полногеномное профилирование метилирования ДНК выявляет мишени транспозонов для хромометилазы3.

    Курс. биол.

    ,

    12

    ,

    65

    –68,53

    Адорьян, П., Дистлер, Дж., Липшер, Э., Модель, Ф., Мюллер, Дж., Пелет, К., Браун, А., Флорл, А.Р. , Гутиг Д., Грабс Г. и др. (

    2002

    ) Прогнозирование и обнаружение класса опухолей с помощью анализа метилирования ДНК на основе микрочипов.

    Рез. нуклеиновых кислот.

    ,

    30

    ,

    e21

    .54

    ван Стенсел, Б. и Хеникофф, С. (

    2003

    ) Эпигеномное профилирование с использованием микрочипов.

    Biotechniques

    ,

    35

    ,

    346

    –350, 352–344, 356–347.55

    Новик К.Л., Ниммрих И., Генк Б., Майер С., Пипенброк С., Олек А. и Бек, С. (

    2002

    ) Эпигеномика: полногеномное исследование явлений метилирования.

    Курс. Выпуски Мол. биол.

    ,

    4

    ,

    111

    –128.56

    Фогель Ф. и Мотульский А. (

    1997

    )

    Генетика человека: проблемы и подходы

    . 3-е изд. Springer-Verlag, Берлин, Нью-Йорк.57

    Строман, Р.К. (

    1997

    ) Грядущая куновская революция в биологии.

    Нац. Биотехнолог.

    ,

    15

    ,

    194

    –200,58

    Федоров Н., Массон П. и Бэнкс Дж.А. (

    1989

    ) Мутации, эпимутации и программирование развития мобильного элемента супрессор-мутатор кукурузы.

    Bioessays

    ,

    10

    ,

    139

    –144,59

    Вайнберг, С. (

    2003

    ) Ученый: четыре золотых урока.

    Nature

    ,

    426

    ,

    389

    .60

    Kieseppa, T., Partonen, T., Haukka, J., Kaprio, J. and Lonnqvist, J. (

    2004

    ) Высокая конкордантность биполярного расстройства в общенациональной выборке близнецов.

    утра. Дж. Психиатрия.

    ,

    161

    ,

    1814

    –1821,61

    Кендлер, К.С. и Прескотт, К.А. (

    1999

    ) Популяционное близнецовое исследование большой депрессии на протяжении жизни у мужчин и женщин.

    Арх. Общая психиатрия.

    ,

    56

    ,

    39

    –44.62

    Pedersen, N.L., Gatz, M., Berg, S. and Johansson, B. (

    2004

    ) Насколько наследственной является болезнь Альцгеймера в позднем возрасте? Находки от шведских близнецов.

    Энн. Нейрол.

    ,

    55

    ,

    180

    –185,63

    Мюле, Р., Трентакост, С.В. и Рапин И. (

    2004

    ) Генетика аутизма.

    Педиатрия

    ,

    113

    ,

    e472

    –e486.64

    Hamilton, A.S. и Мак, Т.М. (

    2003

    ) Половое созревание и генетическая предрасположенность к раку молочной железы в исследовании случай-контроль у близнецов.

    Н. англ. Дж. Мед.

    ,

    348

    ,

    2313

    –2322.65

    Орхольм М., Биндер В., Соренсен Т.И., Расмуссен Л.П. и Кивик К.О. (

    2000

    ) Конкордантность воспалительного заболевания кишечника среди датских близнецов. Результаты всероссийского исследования.

    Скан. Дж. Гастроэнтерол.

    ,

    35

    ,

    1075

    –1081,66

    Виллер С.Дж., Даймент Д.А., Риш Н.Дж., Садовник А.Д. и Эберс Г.К. (

    2003

    ) Конкордантность близнецов и частота рецидивов у братьев и сестер при рассеянном склерозе.

    Проц. Натл. акад. науч. USA

    ,

    100

    ,

    12877

    –12882.67

    Selby, JV, Newman, B., Quiroga, J., Christian, JC, Austin, MA and Fabsitz, RR (

    1991

    ) двойняшки.

    JAMA

    ,

    265

    ,

    2079

    –2084.68

    Hyttinen, V., Kaprio, J., Kinnunen, L., Koskenvuo, M. and Tuomilehto, J. (

    9 тип диабета 0 2043) и возраст начала заболевания среди 22 650 молодых финских пар близнецов: национальное последующее исследование.

    Диабет

    ,

    52

    ,

    1052

    –1055,69

    Брасс, Л.М., Исааксон, Дж.Л., Мерикангас, К.Р. и Робинетт, К.Д. (

    1992

    ) Исследование близнецов и инсульта.

    Ход

    ,

    23

    ,

    221

    –223,70

    Грант, С.Ф., Торлейфссон, Г., Фригге, М.Л., Торстейнссон, Дж., Гуннлаугсдоттир, Б., Гейрссон, А.Дж., Гудмундссон, М., Викингссон, А. , Erlendsson, K., Valsson, J. et al. (

    2001

    ) Наследование ревматоидного артрита в Исландии.

    Ревматоидный артрит.

    ,

    44

    ,

    2247

    –2254.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.