Гемоконфликт что это: Антигрупповые антитела со стандартными эритроцитами (естественные анти-А, анти-В, иммунные неполные анти-А, анти-В)

Содержание

Система резус (Rh-hr) — Лекция. Физиология крови — Лекция


С этим файлом связано 1 файл(ов). Среди них: 1.docx.
Показать все связанные файлы
Подборка по базе: Конспект лекций по Электронике.docx, Безопасность жизнедеятельности ответы на тест МФПУ Синергия 1 ку, Практическая работа №2 курсов повышения квалификации по ФГОС 202, задание Курсов. проект РК 201.doc, Текст электронных учебников курса Управление бизнес процессами.p, 1 практическая работа курсы фгdocx.docx, технологическик карты 7 класс биология.docx, Произв практика 5 курс (1).doc, ДНЕВНИК образец Практика 4 курс ЛД-18 2022г.docx, Практическая работа №2 курсов повышения квалификации по ФГОС 202

Система резус (Rh-hr).


Данная система открыта в 1941 году К.Ландштейнером и А.Винером при иммунизации кроликов кровью обезьян — макак-резусов.
Антигены системы резус (Rh) являются липопротеидами. В настоящее время описано шесть разновидностей антигенов системы резус. Наиболее важными из них являются: D, C, E, обладающие наибольшей иммунногенной активностью. Среди них самым сильным является антиген D, который имеется в эритроцитах 85% людей независимо от их групповой принадлежности по системе АВ0. Кровь таких людей называется резус- положительной (Rh+). У остальных 15% людей антиген D отсутствует. Их кровь считается резусотрицательной (Rh-).
В отличии от системы АВ0, система резус не имеет врожденных антител: антирезус-антитела (антирезус-агглютинины) могут сформироваться только при переливании резус-отрицательному человеку резус-положительной крови, поэтому повторное переливание резус-положительной крови может вызвать гемоконфликт. Подобная же ситуация возникает, если резус- отрицательная женщина беременна резус-положительным плодом, наследующим резус-принадлежность от отца. Во время беременности небольшое количество крови плода (0,1-0,2 мл) может проникнуть через плацентарный барьер в кровь
Среди агглютиногенов, не входящих в систему АВО, одним из первых был обнаружен резус-агглютиноген
(резус-фактор).
Этот агглютиноген содержится у 85% людей. Кровь, в которой содержится резус-фактор, называется резус-положительной, а в которой отсутствует — резус- отрицательной. К настоящему времени выявлено 6 разновидностей резус- агглютиногенов.
Знание о резус-факторе имеет значение при переливании крови, а также в акушерстве и гинекологии. Если резус-положительную кровь перелить резус-отрицательному реципиенту, то в его организме образуются антирезус- агглютинины. При повторном переливании этому человеку резус- положительной крови произойдет агглютинация эритроцитов.
При беременности, если кровь матери резус-отрицательная, а кровь плода резус-положительная, то, проникая в организм матери резус- агглютиногены вызывают у нее образование антител (антирезус- агглютининов), которые, диффундируя в кровь плода, вызывают реакцию агглютинации его эритроцитов с последующим их гемолизом (резус-

конфликт). Выраженный резус-конфликт возникает лишь при высокой концентрации антирезус-агглютининов. Поэтому, чаще всего, первый ребенок рождается без осложнений. Опасность резус-конфликта нарастает при повторных беременностях.


Кровообращение
Необходимым условием жизнедеятельности организма является непрерывный обмен веществ и энергии в клетках. Следовательнно, они должны непрерывно снабжаться питательными веществами, кислородом и освобождаться от продуктов их деятельности. Эти процессы обеспечиваются кровью, циркулирующей по системе кровообращения.
Система кровообращения включает в себя сердце и кровеносные сосуды, по которым непрерывно движется кровь. Основной причиной, обеспечивающей движение крови по сосудам, является сила сокращения сердечной мышцы.
Сердечная мышца состоит из двух типов мышечных волокон: типических
(миокардиоцитов), которые обеспечивают сократительную функцию сердца, и атипических, образующих проводящую систему сердца, и обеспечивающих возникновение возбуждения в сердце и проведение его от места возникновения к миокарду предсердий и желудочков.
Сердечная мышца обладает физическими и физиологическими свойствами.
Физические свойства сердечной мышцы.
• Растяжимость
• Эластичность
• Способность развивать силу в процессе сокращения мышцы.
• Способность совершать работу при сокращении, что проявляется в перемещении крови по кровеносной системе.
Физиологические свойства сердечной мышцы.
1. Возбудимость.
2. Сократимость.
3. Проводимость.
4. Автоматизм.
К настоящему времени установлено, что выраженной способностью к автоматии обладают мало дифференцированные атипические мышечные волокна, которые образуют так называемую
проводящую систему сердца.

Проводящая система включает в себя главные узлы автоматизма:
синоатриальный, расположенный в стенке правого предсердия между местом впадения верхней полой вены и правым ушком;
атриовентрикулярный узел, расположенный в межпредсердной перегородке на границе предсердий и желудочков. В состав проводящей системы сердца взводят также пучок Гиса, который начинается от атрио-вентрикулярного узла, затем разделяется на правую и левую ножки, идущие к желудочкам.
Ножки пучка Гиса разделяются на более тонкие проводящие пути,
заканчивающиеся волокнами Пуркинье, которые контактируют с клетками сократительного миокарда.
Фазовый анализ цикла сердечной деятельности
Циклом сердечной деятельности называется период от начала одной систолы сердца до начала следующей. При 75 сокращениях сердца в минуту общая продолжительность сердечного цикла равна 0,8 с. При тахикардии
(учащении сердечной деятельности) длительность кардиоцикла уменьшается, при брадикардии (урежении сердечной деятельности) — увеличивается.
Сердечный цикл состоит из нескольких периодов и фаз
Систола предсердий длится 0,1 с, диастола — 0,7 с. Давление в предсердиях во время систолы повышается до 5-8 мм рт. ст.
Систола желудочков длится 0,33 с. Она состоит из двух периодов и четырех фаз. Период напряжения (0,08 с) состоит из двух фаз:
асинхронного сокращения (0,05 с). В эту фазу происходит асинхронное (неодновременное) сокращение различных частей миокарда желудочков, при этом форма изменяется, но давление в них не увеличивается;
изометрического сокращения (0,03 с). В эту фазу происходит изометрическое сокращение миокарда желудочков, т. е. Длина мышечных волокон не изменяется, но увеличивается их напряжение. В начале этой фазы атрио-вентрикулярные клапаны сердца закрываются, а полулунные клапаны еще не открыты, следовательно, полость желудочков замкнута.
Как отмечалось выше, диастола предсердий длится 0,7 с. Из них 0,3 с совпадают с систолой желудочков, а 0,4 с — с диастолой желудочков, т. е. в течение 0,4 с предсердия и желудочки находятся в состоянии диастолы, поэтому этот период в деятельности сердца называется общей паузой сердца.
За 0,1 с до окончания диастолы желудочков начинается следующая систола предсердий и кардиоцикл повторяется снова.
Методы исследования деятельности сердца и сосудов
Во время деятельности сердца возникает ряд механических, звуковых и электрических явлений, регистрируя и анализируя которые можно характеризовать состояние сердечно-сосудистой системы у человека. К основным клиническим и физиологическим методам исследования сердечно- сосудистой системы у человека относятся:
• осмотр и пальпация области сердца и крупных сосудов;
• определение границ и конфигурации сердца;
• исследование пульса;
• аускультация (выслушивание) тонов сердца;
• определение величины кровяного давления;


• определение систолического и минутного объема сердца;
• электрокардиография;
• телеэлектрокардиография;
• фонокардиография;
• баллистокардиография;
• векторкардиография;
• динамокардиография;
• эхокардиография;
• электрокимография;
• реокардиография и другие методы.
Аускультация тонов сердца. При работе сердца возникают звуковые явления, которые называются

тонами сердца. Существует 4 тона сердца, два из которых (I и II) являются основными и их можно прослушать с помощью фонендоскопа, а два других (III и IV) можно только выявить с помощью специального метода — фонокардиографии.
Артериальный пульс — колебание артериальной стенки, вызванное систолическим повышением давления в артериях. Он отражает деятельность сердца и функциональное состояние артерий. Артериальный пульс можно исследовать путем пальпации любой доступной артерии. При этом можно выявить ряд клинических характеристик пульса (частоту, быстроту, амплитуду, напряжение, ритм).
Частота пульса характеризует частоту сердечных сокращений:
В состоянии покоя частота пульса колеблется от 60 до 80 в минуту.
Урежение пульса (менее 60) называется брадикардия, а учащение (более 80) —
тахикардия.
Быстрота пульса — это скорость, с которой происходит повышение давления в артерии во время подъема пульсовой волны и снижение во время ее спада. Различают быстрый и медленный пульс. Быстрый пульс наблюдается при недостаточности аортального клапана, когда давление в сосуде быстро падает после окончания систолы. Медленный пульс наблюдается при сужении аортального устья, когда давление в сосуде медленно нарастает во время систолы.
Амплитуда пульса — это амплитуда колебания стенки сосуда.
Амплитуда пульса зависит в первую очередь от величины систолического объема сердца. На нее также влияет эластичность сосудов: при одинаковом ударном объеме амплитуда пульса тем меньше, чем больше эластичность сосуда и, наоборот.


Напряжение пульса (твердость пульса) оценивается тем усилием, которое необходимо приложить, чтобы сдавить артерию до прекращения ее колебаний. По этому признаку различают мягкий и твердый пульс.
Ритм пульса. В норме сердце сокращается достаточно ритмично. Но вместе с тем наблюдаются небольшие изменения ритма, связанные с фазами дыхания. В конце фазы выдоха частота сокращений сердца уменьшается, что связано с повышением тонуса блуждающих нервов, а во время вдоха частота несколько возрастает. Это дыхательная аритмия. Наиболее выраженные аритмии пульса наблюдаются при патологии сердца. Например, экстрасистолии или уменьшение силы сердечных сокращений сопровождаются дефицитом пульса — состоянием, при котором число пульсовых колебаний меньше числа сердечных сокращений. Это обусловлено тем, что происходит выпадение отдельных пульсовых колебаний в результате значительного уменьшения объема сердечного выброса, который не .создает повышения давления крови в аорте, достаточного для распространения пульсовой волны до периферических артерий.
Для более детального анализа пульса производится его графическая регистрация, позволяющая регистрировать отдельные пульсовые волны.
Запись пульса артериального сосуда получила название сфигмограммы.
Электрокардиография — метод регистрации электрических потенциалов, возникающих в работающем сердце. Этот метод позволяет проследить процессы возникновения, распространения и исчезновения возбуждения в сердечной мышце.
Для отведения и записи потенциалов сердца используется много способов, но наиболее часто из них применяются: стандартные отведения, усиленные отведения от конечностей и униполярные грудные.
Анализ ЭКГ. При анализе электрокардиограммы оценивают: зубцы
(наличие основных и дополнительных зубцов, их форму, направление, амплитуду, длительность), сегменты (их длительность и расположение но отношению к изоэлектрической линии), интервалы (их длительность и расположение по отношению к изоэлектрической линии), комплекс зубцов
(их длительность).
При оценке зубцов ЭКГ большое внимание уделяется определению их длительности и амплитуды (вольтажа). Так, длительность зубца Р в норме в состоянии покоя во II стандартном отведении составляет 0,08-0,1 с, комплекса QRS — 0,06-0,09 с, а комплекса QRST — 0,36 с. Их уширение служит признаком нарушения внутрижелудочкового проведения и реполяризации желудочков.

По ЭКГ можно судить о частоте сердечных сокращений, локализации генератора возбуждения и очага повреждения. Например, можно установить, где в данный период расположен водитель ритма сердца (в синусном узле, предсердиях, атрио-вентрикулярном узле, правом или левом желудочке), что дает возможность, прежде всего, распознать различные виды аритмий и экстрасистол.
В настоящее время электрокардиография является широко используемым, доступным и весьма информативным методом исследования как в клинике, так и вне ее при обследовании здоровых людей. Для этого созданы системы дистанционной и непрерывной регистрации ЭКГ, которые используются для изучения динамики сердечного ритма при осуществлении производственной и спортивной деятельности, а также в клинике для непрерывного наблюдения за состоянием сердца у тяжели больных. Кроме того, разработаны способы передачи ЭКГ по телефону в консультационные центры, где специалисты с помощью вычислительной техники устанавливают и уточняют диагноз.
Векторкардиография. Условную линию, соединяющую в каждый данный момент две точки, которые обладают наибольшей разностью потенциалов, принято называть электрической осью сердца. Электрическая ось сердца характеризуется определенной величиной и направлением, т. е. обладает свойствами векторной величины. Вследствие неодновременности охвата возбуждением различных отделов миокарда этот вектор в каждый момент времени изменяет свое направление. Для клинической практики оказалось полезной регистрация не только величины разности потенциалов, создаваемой сердечной мышцей, но и изменение направления электрической оси сердца. Регистрация изменений направления электрической оси сердца получила название векторэлектрокардиографии.
Эхокардиография — метод ультразвукового исследования сердца. Он основан на принципе регистрации отраженного ультразвукового сигнала. В сочетании с цифровым преобразованием отраженного ультразвукового импульса с помощью вычислительной машины он позволяет регистрировать изображение всей сердечной мышцы и ее отделов, изменение положения стенок, перегородок и клапанов камер сердца в различные фазы сердечной деятельности. Метод применяется для точного расчета систолического объема сердца и других показателей гемодинамики, связанных с работой сердца.
Реокардиография — регистрация изменений полного сопротивления
(емкостного и реактивного) грудной клетки, связанных с динамикой кровенаполнения сердца и крупных сосудов в течение сердечного цикла.

Этот метод применяется для фазового анализа сердечного сокращения, изучения гемодинамики в малом круге кровообращения, но главным образом для неинвазивного определения величины ударного объема сердца. По показателям ударного объема определяют ряд других гемодинамических показателей (минутного объема, объемную, скорость кровотока в аорте, мощность сердечных сокращений, периферическое сопротивление и др.).
Баллистокардиография — метод регистрации смещения тела человека в пространстве, обусловленного сокращением сердца и выбросом крови в крупные сосуды.
Динамокардиография — метод регистрации смещения центра тяжести грудной клетки, обусловленного движением сердца в грудной клетке и перемещением массы крови из полостей сердца в сосуды.
Электрокимография — метод регистрации движения контура сердечной тени на экране рентгеновского аппарата, обусловленного изменением освещенности фотоэлемента при движении сердца во время кардиоцикла.
Фонокардиография — метод графической регистрации тонов сердца посредством преобразования с помощью микрофона звуковых явлений в электрические колебания. На записях, которые регистрируются таким образом, кроме первого и второго тонов, хорошо слышимых ухом, регистрируются более слабые — третий и четвертый тоны сердца.
Одним из наиболее простых, но весьма информативных методов исследования сердечно-сосудистой системы является метод измерения
величины кровяного давления. Величина кровяного давления зависит от следующих факторов:
• работы сердца, которая определяет величину систолического и минутного объема сердца;
• количества крови, циркулирующей в сосудистом русле;
• вязкости крови;
• величины просвета сосудов, определяемой тонусом сосудистой стенки.
Определение величины кровяного давления проводится двумя способами. Первый — прямой (инвазивный) способ, который осуществляется путем введения в кровеносный сосуд канюли или иглы, соединенной с помощью резиновой трубки с манометром. Этот метод используется в основном на животных в условиях эксперимента, а у человека применяется очень редко — во время операций и по клиническим показаниям. Второй —
непрямой или косвенный (бескровный) способ. Он используется в двух разновидностях: способ Рива-Роччи и способ Короткова.

Способ Рива-Роччи основан на пальпации пульса, поэтому его называют пальпаторным. Методика его выполнения заключается в следующем. На обнаженное плечо накладывают манжетку и нагнетают в нее воздух до тех пор, пока не исчезнет пульс на лучевой артерии. Затем начинают снижать давление в манжетке до появления пульса. Величина давления в манометре в момент появления пульса соответствует систолическому давлению. Недостаток этого метода заключается в том, что с его помощью можно определить только систолическое давление.
Способ Короткова основан на выслушивании (аускультаций) сосудистых тонов, поэтому этот метод называют аускультативным. С помощью этого метода можно определить систолическое и диастолическое давление.
Возникновение сосудистых тонов связано с изменением характера потока крови в сосуде. В непережатом сосуде поток крови имеет ламинарный характер и не вызывает вихревых потоков и вибрации стенок сосудов и, следовательно, акустических явлений. При пережатии сосуда кровь, проходя во время систолы этот участок сосуда, приобретает турбулентный
(вихревой) характер и вызывает вибрацию стенок сосудов, что аускультативно определяется как сосудистый тон. Давление в манометре в момент появления сосудистых тонов соответствует систолическому давлению, а давление, при котором сосудистые тоны исчезают, соответствует диастолическому. Разность между систолическим и диастолическим давлением получила название пульсового давления. В норме оно равно 40-55 мм. рт. ст. Уменьшение величины пульсового давления свидетельствует о снижении эластических свойств сосудистой стенки.
Величину артериального кровяного давления можно зарегистрировать графически. При анализе такой записи можно выделить волны трех типов
(порядков).
Регуляция деятельности сердца. Принято различать несколько форм регуляции деятельности сердца: авторегуляцию (представленную двумя ее видами — миогенным и нейрогенным) и экстракардиальную регуляцию
(нервную, гуморальную, рефлекторную).

(PDF) Specific features of red blood cell morphology in hemolytic disease neonates undergoing intrauterine intravascular blood transfusion

43

Иванова А.В. и соавт. Особенности морфологии эритроцитов у детей с гемолитической болезнью новорожденных…

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2016

ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII,1, 2016

сроки и кратность операции заменного переливания

крови после рождения, сроки и кратность гемотранс-

фузий после рождения, результаты лабораторного ис-

следования.

Группу сравнения составили 40 новорожденных,

сопоставимых по сроку гестации, не имеющих при-

знаков гемолитической болезни.

Исследование гемограмм проводилось на анали-

заторе «ABX Micros 60-OT 18», газовый состав крови

определялся на анализаторе «ABL 700». Определе-

ние группы крови, резус-фактора, фиксированных

антиэритроцитарных антител осуществляли геле-

вым методом.

Статистическая обработка материала проводи-

лась с использованием прикладных программ Micro-

soft Excel 2010 для Windows, «Statistica 10». Различия

считались достоверными, если уровень значимости

не превышал 0,05 (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Показанием для проведения внутриутробного

внутрисосудистого переливания крови являлись

увеличение максимальной систолической скорости

кровотока в средней мозговой артерии плода выше

1,5 МоМ по отношению к средней, характерной

для срока беременности, снижение показателей ге-

моглобина и гематокрита на 15% и более по отноше-

нию к гестационной норме. В среднем первая опера-

ция внутриутробной гемотрансфузии проводилась

в сроке 25±4 нед гестации. Для гемотрансфузии

использовались свежие отмытые эритроциты доно-

ров 0(I) группы Rh(–). Необходимость повторных

операций определялась сроком беременности, уров-

нем постоперационного показателя гематокрита,

расчетной скоростью снижения гематокрита после

гемотрансфузии, максимальной систолической ско-

ростью кровотока в средней мозговой артерии пло-

да. Кратность гемотрансфузий в группе оказалась

различной. Так, 15 (37%) детей получили внутриут-

робную гемотрансфузию однократно, 7 (18%) – дву-

кратно, 7 (18%) – трехкратно, 11 (27%) – четырех-

кратно и более.

Все наблюдаемые дети родились недоношен-

ными путем кесарева сечения, в том числе 29 (73%)

детей в сроке гестации 33–34 нед, 11 (8%) – в сроке

35–36 нед. Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й ми-

нуте жизни 6±1 балл, на 5-й минуте жизни 7±1 балл.

Таким образом, как правило, наблюдаемые дети имели

при рождении признаки перенесенной гипоксии.

Основные антропометрические показатели детей

основной группы при рождении: масса 2552,5±294 г,

длина 46,5±2 см, окружность головы 31±1,25 см,

окружность груди 30±1,4 см. Все наблюдаемые ново-

рожденные по антропометрическим показателям со-

ответствовали сроку гестации.

Результаты исследования гемограммы у детей

основной группы при рождении представлены

в таблице 1.

По данным литературы [6], массивное разру-

шение эритроцитов при гемолитической болезни

приводит к развитию у плода нарастающей анемии.

Компенсаторно в кровотоке у плода повышается уро-

вень эритропоэтина, что в свою очередь стимулирует

гемопоэз, в результате чего появляются очаги экстра-

медуллярного кроветворения, в основном в печени

и селезенке плода, которые существенно увеличива-

ются. Экстрамедуллярный гемопоэз характеризуется

незавершенностью развития эритроцитов и появле-

нием в циркуляции молодых, незрелых форм крас-

ной крови – эритробластов (нормобластов).

В нашем исследовании у наблюдаемых детей вы-

явлено снижение содержания эритроцитов, уровня

гемоглобина и гематокрита. Наблюдалось измене-

ние показателей морфологии эритроцитов: снижение

Таблица 1. Показатели гемограммы у детей двух групп при рождении

Показатель Дети, перенесшие внутриутробное

внутрисосудистое переливание крови, n=40 Дети группы сравнения, n=40 р

Эритроциты, 1012/л 3,98±0,5 4,9±0,4

Гемоглобин, г/л 125±24,2 179,58±21 <0,001

Гематокрит, % 36,1±7,1 52,5±5,7 <0,001

МСН, пг 30,8±2,27 36,4±2,02 <0,001

MCV, фл 89,5±7,87 106,5±5,01 <0,001

MCHC, г/дл 36,8±0,5 34,15±0,7 =0,19

RDW, % 16,31±1,6 17,8±1,9 =0,08

Нормобласты, /100 лейкоцитов 36,5±7,8 1,7±0,64 <0,001

p50, мм рт.ст. 29,14±6,37 20,1±1,5 <0,05

FHbF, % 67,5±18 74,35±6,1 <0,05

Примечание. МСН – средний уровень гемоглобина в эритроците; MCV – средний объем эритроцита; MCHC – средняя концентрация

гемоглобина в эритроците; RDW – показатель анизоцитоза эритроцитов; p50 – парциальное давление кислорода при 50% насыщении

крови; FHbF – фракция фетального гемоглобина.

Мёртвые души — Хроники Вознесения. Славный и другие аватары в ЖЖ. — LiveJournal

Пост № 138.

Мёртвые души

Здравствуйте, мои дорогие.
Есть новая и очень важная информация.
Для того, чтобы её правильно понять, нужно прочесть материал Ю.А.Бабикова «Возникновение зла на Земле: цикл статей о Библии, генетике и происхождении евреев» http://nakanune.babikov.com/Evrei/index.html

Обратите внимание на синхронистичность. Цикл статей «Возникновение зла…» размещён на сайте Бабикова 11.01.2010г. Я скачал этот текст через три дня — 14.01.2010. Несколько дней читал, несколько дней приходил в себя. И вот только вчера, 25 января, вспомнил про свои способности «волшебника» и провёл исследование, о котором речь ниже. С момента опубликования текста на сайте Бабикова прошло всего две недели…

Для тех, кому совсем уж некогда, ниже привожу краткое изложение, взятое из другой работы Ю.А.Бабикова. Но всё же настоятельно рекомендую прочесть материал, названный выше – он более капитальный. И у Вас будет больше времени, чтобы информация уложилась в голове.

«…В 3343 г. до н.э. Асеф Сатана в Харране перехватил Абрама Еврея вместе с его женой-сестрой Сарой, которых отец Абрама Фарра вел на полуостров Малая Азия в поисках Высших, работавших там с племенами Иафета. Дело в том, что в результате порочной практики близкородственных связей и кровосмешения в последних трех поколениях рода Фарры, у его сына Абрама и дочери Сары начались генетические проблемы – они были бесплодны. Это неизбежно сработала функция генетической рецессии человеческого генома, не допускавшего близкородственное скотское размножение. Сатана наобещал Абраму излечение и много потомков, «как песка земного», и увел их от Фарры. Через несколько лет А.Сатана действительно излечил Абрама и Сару от бесплодия, применив лечение методами волновой генетики. Для отключения человеческой функции защиты крови он имплантировал им файлы генов свиной селезенки – Абрам и Сара по крови стали генетическими мутантами, полулюдьми-полуживотными. У них, как у животных, даже при близкородственном браке в 4-м поколении, появились дети. Затем, когда явленные в кровосмешении и скотстве евреи размножились в нескольких поколениях, Сатана их направил в Египет как провокаторов, для вытеснения оттуда племен хамитов.

У горы Синай в Аравии А.Сатана начал вторую фазу этого эксперимента. Аарон по наущению Сатаны устроил провокацию с отливкой 4-тонного «тельца» из уворованного у египтян золота. Поклонение «тельцу» объявили «грехом», и по приказу Сатаны, данного Моисеем, левиты устроили кровавую резню, убив за одну ночь более 3 тысяч хамитов. Провокатора Аарона не тронули, а наградили, сделав первосвященником новой религии – иудаизма, инспирированной А. Сатаной на поклонение Иегове, т.е. самому себе, Сатане. Эта провокация нужна была Сатане для того, чтобы люди устрашились, и в качестве «искупления» согласились пить с водой золотой порошок из растертого в пыль «тельца». «Порошок» оказался не простой, а радиоактивный – Сатана пропустил золото «тельца» через ядерный реактор своего корабля. Радиоактивные изотопы золота при введении в организм человека в мелкодисперсной порошковой форме своим излучением открывают геном человека и делают его восприимчивым к мутациям. Так жестокими репрессиями, ужасом массовых казней хамитов, жуткими ограничениями и законами А. Сатана делал из хамитов «евреев», причем долго – 42 года, пока не выросли и не окрепли 2 поколения «евреев»-хамитов «после золотого питья», пригодные для военной службы.

Евреев из потомков Абрама золотым питьем не поили. Зачем? Они и так уже были«оскотиненные» по крови. А вот из хамитов нужно было сделать «второсортных евреев», пригодных как «пушечное мясо» в грядущих войнах. Вот зачем Сатане понадобилось столько много людей!

Евреи действительно неоднородны: есть евреи – потомки Абрама, «кошерные, оскотиненные по крови», и есть «второсортные» — «евреи»-хамиты и «смеси» с другими народами. Если первые: – священство, левиты и начальники, по родам которых исчисляются «колена Израилевы», то вторые: – рядовые, приданные этим «коленам» в качестве «пушечного мяса». Меж ними существенная генетическая разница, которую можно уловить мгновенно: у первых уши «скотские», без мочек, как у свиней, а у вторых – нормальные, человеческие, и с мочками.

Если глубже, то у первых кровь оскотиненная, и им из-за риска гемоконфликта нельзя переливать человеческую кровь, а только от таких же мутантов, как и они, да и мясо с кровью и сало есть тоже нельзя из-за той же опасности. Вторым, «евреям»-хамитам, можно переливать кровь от любых людей, да и сало можно кушать без «кошерных» ограничений. Правда, перемешались евреи за 5000 лет, но эти генетические признаки «кошерности» говорят лучше любой фамилии!

Вот этой-то «разносортностью» и объясняются те кажущиеся «странности», когда евреи безжалостно истребляют самих евреев, точно по Библии: левиты всегда резали, и будут резать «евреев»-хамитов. «Первосортные» люди-животные по еврейской иерархии всегда начальники, а «второсортные», которые генетически остались людьми, — всегда жертвы начальников. Посмотрите Библию, посмотрите документы периода Второй мировой войны, когда одни евреи были палачами и охранниками Варшавского гетто, сортируя других евреев «в топку Освенцима» или «в Палестину», а в том же Освенциме одни евреи ходили в эсэсовской форме и убивали других евреев в газовых камерах и крематориях. Если первым выгоден антисемитизм, чтобы добиваться своих целей, и они его постоянно провоцируют, то вторые – всегда жертвы антисемитизма.

Однако те и другие с детства воспитываются в жестких рамках правового поля «законов Иеговы», предписывающих евреев считать себя людьми, а всех остальных жителей Земли – гоями, к которым нужно относиться хуже, чем к собакам, и убивать гоев; еврей никогда не должен говорить правды; еврей никогда не должен заниматься производительным трудом, а ловчить, обманывать и жить за счет других, за счет гоев и проч., проч., проч.

Да… поганенький у Сатаны «народец», получился, прямо сказать…

Посмотрите на нынешних кремлевских «кривителей» России – у многих уши«кошерные», как у израильского премьера Шарона!

Вот этот «народец» и бросил Сатана-Иегова на их же братьев – 6 мирных племен хамитов Палестины. И помогал своим евреям. Они уничтожали все – мужчин и женщин, стариков и детей, — всех! Поголовно! Даже домашний скот… Иногда оставляли себе девушек и девочек для развлечений в постели и в рабство. Именно тогда возникли понятия как «этнические чистки», «геноцид», узаконенное рабство и проч. «достижения» еврейства. Филистимляне вступились за своих братьев, хамитов Палестины, пришли с островов Спорады, из Трои, Эфеса и других городов полуострова Малая Азия, и воевали с евреями тысячи лет, защищая от Зла всю планету. После Иудейской войны 66-73 г.г. н.э. римляне приняли решение о депортации евреев из Палестины, дабы исключить саму возможность объединения этого поганого «народца»для войны. Наши предки-филистимляне в ту войну бок о бок сражались вместе с римлянами, как союзники против евреев.

Вскоре после этой войны, во времена римского императора Траяна было принято решение об организованном переселении филистимлян на земли Восточной Европы, где и возникла Русь. В Измаиле, где римляне специально создали за валами укрепленный район для приема филистимлян-переселенцев из Палестины, нас уже филистимлянами называть запрещалось, в целях сохранения тайны. Сначала звали «спорами», «антами», а потом закрепилось новое название – СЛАВЯНЕ. Вот с начала 2 века нашей эры, из Измаила на Дунае и пошли земли славянские, и сами славяне. И первой в землях славянских стала Галиция… И все 14 славянских народов, по числу родов Иафета на момент передачи нам от Создателя славянских языков, прошли сквозь 5 тысячелетий борьбы со Злом, горя, неимоверных потерь, страданий, и живут до сих пор!

Евреи не скоро разобрались в том, что славяне – Иафетовы дети, давние их недруги-филистимляне, защитники Правды, а гораздо позже, во времена Хазарского каганата, и, поскольку не работали, а жили грабежами и поборами с чужих земель, постоянными набегами изводили Русь. Вот тогда русские не выдержали, а князь Святослав Игоревич решительным ударом уничтожил бандитский еврейский каганат. Евреи опять разбежались, как тараканы, и стали целенаправленно пакостить русским. Так забытая за 800 лет древняя вражда полыхнула с новой силой…

Евреи ничего не забыли и все помнят… Для того, чтобы ослабить сильного врага, евреи умышленно стали искать пути, как пробраться во власть Руси, привычно подкладывая своих порченных девок, а как удалось, так сразу поторопились лишить русских истории, веры, памяти предков. Кто понял, кто такие евреи, тех убивали сразу, затыкали рты княжей властью, потому и удалось им своими хитростями, заговорами и подлостью захватить власть на Руси. Постепенно им удалось разобщить славян и другие арийские народы, например, немцев и датчан, натравить их друг на друга, а самих славян, и особенно русских, заставить учить еврейскую историю и принимать еврейское видение мира. Чтобы не знали и не помнили русские, что евреи были древними врагами наших предков, и мы подчинились евреям, т.е. врагам, и не оказывали им сопротивления, когда эти малочисленные, хилые и трусливые враги уничтожают нас.

Вот почему, и для чего евреи тысячелетие уничтожают нашу культуру, нашу историю, наше национальное самосознание, уничтожают самих русских…»
«НАСЛЕДИЕ ПРЕДКОВ» http://nakanune.babikov.com/Naslediye/index.html

*********** ***********
А вот теперь можно и мне слово молвить.
Поскольку информации много, буду представлять пакетами. Информация получена обычным методом (см. «Самоучитель волшебника…» http://slavniy99.livejournal.com/3074.html)

Численность кошерных евреев (левитов)

Год__________________Левиты
Численность на 1 января соответствующего года

3243г. до н.э. (1) ______18
3138г. до н.э. (2) ______76
3017г. до н.э. (3) ______1364
2975г. до н.э. (4) ______2665
1000г. до н.э. __________660 тыс.
0 г.___________________1,78 млн.
1000г._________________5,3 млн
1933г.________________135 млн.
1946г.________________111 млн.
2000г._______________ 350 млн.
2005г._______________ 377 млн.
2006г._______________ 377 млн.
2007г._______________ 376 млн.
2008г._______________ 375 млн.
2009г._______________ 373 млн.
2010г._______________ 371 млн. – ≈5,2% населения Земли.

(1) Год смерти Аврама Еврея, сына Фарры
(2) Год смерти Моисея, сын Амрама
(3) Исход из Египта
(4) Год выхода евреев из Синайской пустыни (спустя 42 года после начала жизни в пустыне).

Пока всё.

Всем — ***
Славный

Проблемы с саморегуляцией, семейные конфликты и гликемический контроль у подростков, испытывающих трудности с ведением диабета 1 типа

Цель: В этом исследовании изучалась связь между проблемами саморегуляции и гликемическим контролем (HbA1c) у подростков, испытывающих трудности с ведением диабета 1 типа, путем изучения большего семейного конфликта, связанного с диабетом, и более низкой приверженности в качестве последовательных посредников связи между более серьезными проблемами с саморегуляцией. и выше HbA1c.

Методы: Подростки, испытывающие трудности с ведением диабета 1-го типа (n = 93, HbA1c ≥8%, 96% белые, 57% мужчины), прошли тест на HbA1c, а их родители прошли оценку, включая оценку приверженности и семейных конфликтов, связанных с ведением диабета во время приема для более крупного интервенционного исследования в Интернете или исследования фМРТ. Проблемы подростков с саморегуляцией были проиндексированы в контрольном списке поведения ребенка с использованием профиля дисрегуляции.

Результаты: Двумерные корреляции выявили значимые связи между более серьезными проблемами с саморегуляцией, более серьезными семейными конфликтами по поводу лечения диабета, более низким соблюдением режима лечения и более высоким уровнем HbA1c. Однако только усиление семейного конфликта, а не приверженность, в значительной степени объясняет связь между большими проблемами саморегуляции и более высоким уровнем HbA1c.

Выводы: Эти результаты показывают, что среди подростков, испытывающих трудности с управлением диабетом 1 типа, вмешательства, уменьшающие семейные конфликты, могут иметь решающее значение для обеспечения оптимального гликемического контроля у подростков с более серьезными проблемами с саморегуляцией.

Эксклюзив: курдское ополчение YPG ожидает конфликта с Турцией на севере Сирии

Роди Саид, Доминик Эванс удерживаемые районы северо-западной Сирии равносильны «объявлению войны», которое может спровоцировать столкновения в течение нескольких дней.

Курдские бойцы Отрядов народной самообороны (YPG) перебегают улицу в Ракке, Сирия.REUTERS/Goran Tomasevic

Заместитель премьер-министра Турции Нуман Куртулмус возразил, что его страна не объявляет войну, но что ее силы ответят на любые враждебные действия YPG, которую он назвал небольшой армией, сформированной Соединенными Штатами.

Растущая напряженность между двумя союзниками США на северо-западе Сирии может открыть еще один фронт в многостороннем конфликте, в котором внешние силы играют все более важную роль.

Они также могли отвлечь YPG от U.Кампания, поддерживаемая S., направлена ​​на захват цитадели Исламского государства Ракки, расположенной примерно в 200 км (125 милях) от нее.

Отвечая на вопрос Reuters, ожидает ли он конфликта с Турцией на севере Сирии, где две стороны в последние дни обменивались артиллерийскими перестрелками, командир YPG Сипан Хемо обвинил Турцию в подготовке к крупной военной кампании в районе Алеппо и Африна.

«Эти (турецкие) приготовления достигли уровня объявления войны и могут привести к началу реальных столкновений в ближайшие дни», — сказал он в комментариях по электронной почте.«Мы не будем бездействовать против этой потенциальной агрессии».

Политика Турции на севере Сирии была сосредоточена на сдерживании растущего влияния курдских группировок, которые создали автономные районы после начала войны в Сирии в 2011 году. партия (РПК), которая десятилетиями ведет борьбу с повстанцами против турецкого государства.

«Это не объявление войны.Мы готовимся к возможным угрозам», — сказал Куртулмус в интервью агентству Рейтер. «Их (YPG) основная цель — угроза Турции, и если Турция увидит движение YPG на севере Сирии, которое представляет для нее угрозу, она ответит тем же».

Президент Тайип Эрдоган заявил, что Турция готова провести наземные операции против курдских сил на севере Сирии вместе с повстанческими силами, которые она там поддерживает, в случае необходимости.

«Если в отношении нас возникнет угроза, наши войска будут проводить любые операции со Свободной сирийской армией (ССА) на земле», — сказал он телеканалу France 24 в интервью, показанном позже в среду.

В прошлом году турецкие силы были развернуты на севере Сирии для поддержки групп ССА в ходе операции, которая оттеснила Исламское государство от границы, а также вбила клин между районами, удерживаемыми YPG.

В последние недели Турция направила подкрепление в район к северу от Алеппо, по данным поддерживаемых Турцией повстанческих групп, которые установили контроль над участком турецко-сирийской границы при поддержке Анкары.

На прошлой неделе Хемо сообщил, что у YPG есть план по захвату территории между городами Азаз и Джараблус.Отвечая на вопрос об этом замечании, он назвал вмешательство Турции «оккупацией» сирийской земли и сказал, что YPG никогда не «угрожали Турции или ее безопасности».

ДОЛГОСРОЧНЫЕ ПЛАНЫ

Турция, член НАТО, возмущена решением США вступить в союз с YPG. Вашингтон принял решение вооружить группу до того, как в июне начался последний штурм Ракки.

Отряды народной самообороны сражаются под знаменем Сирийских демократических сил (СДС), в состав которых входят арабские боевики.

В отдельных комментариях принадлежащей Саудовской Аравии газете Asharq al-Awsat, опубликованных в среду, Хемо сообщил, что Соединенные Штаты создали семь военных баз в районах северной Сирии, контролируемых YPG или SDF, в том числе крупную авиабазу недалеко от города Кобани. на границе с Турцией.

Ссылаясь на оперативную безопасность, коалиция заявила, что не подтверждает и не опровергает информацию о «конкретных возможностях, численности сил, местонахождении или передвижении сил в Ираке и Сирии».

Хемо указал, что YPG будут продолжать борьбу с ИГИЛ даже после своего поражения в Ракке, заявив, что они привержены «международной коалиции очищению Сирии от терроризма и созданию политической системы, способной добиться реальной демократической трансформации».

Источники в министерстве обороны Турции сообщили, что в прошлом месяце Соединенные Штаты пообещали, что оружие, предоставленное YPG, будет возвращено после того, как Исламское государство будет побеждено.Турция говорит, что это неправдоподобно.

«Никогда не было случая, чтобы группа на Ближнем Востоке была вооружена, и они вернули оружие», — сказал Куртулмус. Соединенные Штаты «создали там больше, чем террористическую организацию, они сформировали небольшую армию».

Он также предупредил YPG, чтобы они не пытались изгнать арабских или туркменских жителей из города Тель-Рифаат, который находится недалеко от Африна и контролируется YPG и арабскими союзниками из Сирийских демократических сил, поддерживаемых США.

Министр обороны США Джим Мэттис оставил открытой возможность долгосрочной помощи Отрядам народной самообороны, заявив, что США могут понадобиться поставки им оружия и оборудования даже после захвата Ракки.

Хемо сказал, что официальные лица США отрицали какие-либо намерения забрать оружие YPG и что YPG потребуется дополнительная поддержка из-за ее долгосрочных планов по борьбе с остатками Исламского государства.

Дополнительный отчет Орхана Коскуна и Эркана Гурсеса в АНКАРЕ и Джона Айриша в ПАРИЖЕ, текст Тома Перри, редактирование Филиппы Флетчер

Исход пациента с истинной красной полицитемией и психическими симптомами миелопролиферативное новообразование, вызывающее накопление эритроцитов в периферической крови (полиглобулия).1–3 Распространенность среди бразильской популяции недостаточно хорошо описана, во всем мире регистрируется около 2 случаев на 100 тысяч жителей в год.1,2

слабость, полнокровие, зуд и спленомегалия,1,4-6 последние три являются более наводящими на размышления. Таким образом, диагноз полицитемии можно заподозрить, если она не может быть объяснена вторичной причиной.4

Нейропсихиатрические симптомы описаны в литературе, но в современной клинической практике встречаются реже.3,4,7,8 В работах начала 20-го века упоминались интенсивные неврологические симптомы (такие как гемиплегия) и даже психиатрические симптомы как характерные для ИП;3,7 однако эти ссылки в текущих исследованиях редки. Тем не менее, специалист должен быть внимателен к психическим состояниям органического происхождения, особенно когда они начинаются в пожилом возрасте или когда нет семейного анамнеза психических патологий. , мегакариоциты и эритроидные клетки, которые могут быть гиперактивированы несколькими факторами пролиферации, включая эритропоэтин (ЭПО), что приводит к повышенной репликации клеток, особенно эритроидного происхождения.1,2,9 Что касается мутаций, то наиболее распространенной является мутация JAK2V617F, которая вызывает активацию клеток красной линии.1,9 Таким образом, заболевание прогрессирует с преимущественным увеличением эритроцитарной линии, но могут быть повышены и другие линии. .1 Этот процесс приводит к гиперцеллюлярности крови, которая замедляет кровоток с последующей дисфункцией1,3,7 или окклюзией сосудов, вызывающей ишемию, что является причиной симптомов.1,7

Патофизиология психических явлений при ИП недостаточно хорошо изучена, но предлагаемые модели состоят из двух механизмов, возникающих в результате повышенной вязкости крови: (1) замедление кровотока с гипоксией и (2) множественные тромбозы, мелкие и диссеминированные по центральной нервной системе (ЦНС).Их можно рассматривать на разных стадиях развития заболевания.3,7

Лечение психических симптомов при ИП рефрактерно к психиатрическим препаратам и поддается гематологическому лечению, поэтому хорошее гематологическое лечение предполагает контроль психического статуса, избегает побочных эффектов. воздействия психиатрических препаратов и предотвращает тромбоз как осложнение PV.4

Приведена история болезни пациента, у которого наблюдался психоз как проявление заболевания.

История болезни

Больной 54 лет поступил в отделение неотложной помощи (СМП) с дезориентацией, зрительными, слуховыми и персекуторными галлюцинациями, начавшимися месяц назад.

Заподозрено органическое происхождение в связи с возрастом и здоровым состоянием больного. Потребовалась госпитализация, медикаментозное лечение и анализы для выяснения органической причины (эритроциты = 6,26 × 10⁶/мкл, Hb = 17,07 г/дл, Ht = 55,4%, лейкоциты = 14,560/мм³, 6% палочкоядерные и 82% сегментированные, тромбоциты = 515 000/мм³, электролиты, ТТГ, Т4, мочевина, креатинин, трансаминазы в пределах нормы, отрицательная серология на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С, анализ мочи, рентгенография грудной клетки и томография черепа, грудной клетки, брюшной полости и таза без соответствующих изменений ).На третий день госпитализации его психические симптомы улучшились благодаря приему рисперидона в дозе 2 мг/сут, и он был выписан на поддерживающей терапии.

Через четыре дня больной вернулся в состоянии возбуждения, агрессии и бессвязной речи. Во время новой госпитализации семья сообщила, что у брата пациентки появились аналогичные психические симптомы после 40 лет. Через два дня его перевели в другую больницу, откуда выписали с рисперидоном 6 мг/сут и клоназепамом 2 мг/сут.

Ведется диспансерное наблюдение, малосимптомное, снижение дозы лекарственных препаратов по консультациям. Через 6 месяцев после второй госпитализации он принимал рисперидон по 4 мг/сут и жаловался на страх, социальную изоляцию, частую забывчивость, а также на бред преследования.

Через сутки после амбулаторной консультации больная доставлена ​​в приемное отделение с дезориентацией, повышенной настороженностью, слуховыми галлюцинациями и бредом преследования, сочетающимся с забывчивостью и головной болью.Были запрошены новые анализы (эритроциты = 8,35 × 10⁶/мкл, Hb = 20,7 г/дл, Ht = 68,7%, лейкоциты = 13,220/мм³ с 80% сегментированными и 7% полосами, тромбоциты = 621 000/мм³). Было принято решение о дальнейшей госпитализации, кровопускании (Ht > 55%) и гематологическом исследовании. Был введен аспирин 200 мг/день и проведены новые флеботомии. Физикальное обследование выявило значительную спленомегалию, и было запрошено рентгенологическое исследование, показывающее совместимое изображение на компьютерной томографии. После четырех кровопусканий и повторного введения психиатрических препаратов наблюдалось улучшение бредовых симптомов и стабилизация лабораторных показателей, и пациент был выписан через четыре дня.

После третьей госпитализации начал амбулаторное наблюдение с гематологией и психиатрией. Вторичные причины полиглобулии (курение, пневмопатии, заболевания сердца и почек) были исключены, а для исследования ИП была запрошена биопсия костного мозга и исследование мутации JAK2. Биопсия наводила на размышления, а мутация была положительной, что соответствовало критериям для начала лечения ИП. Затем вводили гидроксимочевину 1000 мг/день и флеботомии с целью Ht

. Обсуждение

. Описан клинический случай пациента с PV с основным проявлением психиатрических симптомов.Эта картина описана в литературе 3, 4, 7, 8, но не считается обычной для заболевания. , и затрудняет определение органической этиологии состояния. 4 Несмотря на эти расхождения, случай вел себя в лабораторных условиях в соответствии с литературой, с полиглобулией с самого начала, являющейся формой подозрения на патологию, когда не приписывается вторичным причинам. .4

Анализ крови важен для ранней диагностики заболевания из-за его неспецифических симптомов, представляющих отправную точку для подозрения.4 Этот аспект важен при анализе случая, потому что даже если психоз не был связан с до атипичного симптома редкого заболевания полиглобулию еще можно было заподозрить и исследовать, выискивая вторичные и первичные причины эритроцитоза. Нейтрофилия, представленная пациентом, рассматривалась как возможный признак инфекции, что инициировало инфекционный скрининг пациента.По-видимому, акцент на инфекционном скрининге мог быть причиной задержки в диагностике этиологии эритроцитоза и тромбоцитемии.

Диагноз ИП зависит от лабораторных критериев, которые были разработаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) с недавним пересмотром в 2016 г. (таблица 1).1,5 В качестве первичной причины полиглобулии критерии будут исследованы после вторичных причин были рассмотрены. К таким причинам относятся курение, хроническая обструктивная болезнь легких, цианогенная болезнь сердца, апноэ во сне, хроническая болезнь почек, опухоли, продуцирующие эритропоэтин, и экзогенное использование эритропоэтина.6 За исключением этих причин, биопсия костного мозга поможет в поиске первичных причин наряду с другими диагностическими критериями. из этих работ показывает несколько неврологических симптомов: головокружение, головная боль, потеря зрения, гемипарез, бессонница, хорея, эпилептические припадки, тремор, афазия, тревога и психоз. Первоначальные результаты описывали заболевание как имеющее различные симптомы, но преимущественно неврологические.3,7 В отчетах с упоминанием психических симптомов они считались редкими, но было установлено, что органический психоз будет характерным психиатрическим проявлением PV.7 В настоящее время симптомы все еще можно считать неврологическими из-за таких симптомов, как головная боль и , зуд и спленомегалия также часты.1 О более тяжелых психических и неврологических проявлениях сообщалось реже, и можно сделать вывод, что популяризация анализа крови, ранняя диагностика и более эффективное лечение способствовали уменьшению числа сложных форм.

Таким образом, описанный случай вел себя нетипично: у больного из классических симптомов были только головная боль и спленомегалия, в дополнение к редкому проявлению органического психоза.

Связь между полицитемией и психическими симптомами до конца не изучена. Обзор литературы демонстрирует соответствующие патологические находки у этих пациентов 3,7: гиперемия и кровоизлияние лептоменингитов, тромбоз и склероз сосудов головного мозга, дегенерация базальных клеток и энцефаломаляция.Отчет о вскрытии пациента с ИП и психозом показал расширение и набухание сосудов головного мозга, что привело к застою крови с аноксическими изменениями в базальных клетках. из-за повышенной вязкости крови,7 что приводит к снижению метаболизма в головном мозге, который может быть ответственен за запуск психотического процесса. Другой механизм предполагает, что полицитемия может генерировать множественные небольшие ишемические области,7 которые могут быть ответственны за активацию латентного психотического процесса.

Механизм застоя крови из-за повышенной вязкости предполагает обратимый процесс повреждения, что согласуется с тем, что наблюдалось в данном случае: после снижения вязкости крови у пациента отмечалась ремиссия симптомов психоза. Это улучшение за счет циторедукции описано в других источниках4, что указывает на уровень доказательности обратимого механизма, вызывающего психоз в этих случаях.

Лечение ИП направлено на предотвращение тромбоэмболических осложнений, вызванных повышенной вязкостью крови.1,5,6 Это делается путем циторедукции с целью достижения гематокритного целевого значения. Для полиглобулии без конкретной диагностированной этиологии значения 50–55% обычно считаются гипервязкостью.10 Для определенных этиологий целевое значение будет зависеть от диагноза. Для PV этот показатель составляет 45%.5,6,10 Для поддерживающей терапии пациенты должны получать серийные кровопускания или пероральную химиотерапию, основной из которых является гидроксимочевина с начальной дозой 500 мг/день.5,6 Кроме того, все пациенты должны получать 100 мг/день ацетилсалициловой кислоты.

Исследования, оценивающие лечение пациентов с ИП и психическими симптомами, показывают невосприимчивость к психиатрическим препаратам и реакцию на гематологическое лечение, наблюдаемое у пациента. В этом случае наблюдалась временная ремиссия симптомов при приеме психиатрических препаратов,4 с последующим рецидивом даже при увеличении дозы или сочетании с новыми препаратами. Только после начала циторедукции (с флеботомии и гидроксимочевины) наступила полная ремиссия, в результате чего пациент не нуждался в психиатрических препаратах.

Заключение

Выявленный случай выделяется своей исключительностью: психические и неврологические проявления редки и уже рассматривались как таковые в более ранних работах.

Несмотря на это, отмечается, что случай вел себя в соответствии с литературой. У пациента была полиглобулия с самого начала заболевания, он был невосприимчив к психиатрическому лечению, даже проявлял побочные эффекты от него и отвечал на гематологическое лечение. Единственным фактом, расходящимся с литературными данными, является семейный анамнез по психическим заболеваниям, который обычно сообщается как отрицательный, а в данном случае был положительным, что затрудняет предварительную диагностику.

Наконец, случай демонстрирует важность полного анализа запрошенных дополнительных экзаменов. Поскольку этого не произошло, пациент прошел более длительный период неконтролируемого психического статуса и риска тромбоэмболии из-за неконтролируемой полицитемии, основной причины смерти этих пациентов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Жало отказа: отсрочка доноров крови из-за низкого уровня гемоглобина снижает будущие доходы — Полный текст — Трансфузионная медицина и гемотерапия 2020, Vol.47, № 2

Справочная информация: Примерно четверть краткосрочных временных отстранений (КВПН) доноров крови приходится на отсрочки с низким содержанием гемоглобина (НГД), т.е. ПВПН из-за падения значения гемоглобина (Hb) ниже пороговое значение 125 г/л для женщин и 135 г/л для доноров-мужчин. Поскольку добровольное донорство крови является просоциальной деятельностью, доноры могут воспринимать отсрочку как социальную изоляцию, что может вызвать социальную боль, снизить самооценку и привести к антиобщественному поведению. Однако мало что известно о причинно-следственном влиянии LHD на возвращение доноров. Дизайн и методы исследования: Мы провели квази-эксперимент с 80 060 донорами, приглашенными на переливание крови в кантоне Цюрих, Швейцария, в период с 2009 по 2014 год. LHD скачет прерывисто. Этот прерывистый скачок позволяет нам количественно оценить причинно-следственные эффекты LHD на возврат доноров, поскольку он не коррелирует с другими ненаблюдаемыми факторами, которые также могут повлиять на возврат доноров. Результаты: Мы обнаружили разные поведенческие реакции на LHD у женщин и мужчин-доноров.Женщины-доноры не реагируют на первую ЛГД. Тем не менее, после любой повторной ЛГД они на 13,53 процентных пункта ( p < 0,001) реже предпринимают хотя бы одну попытку донорства в течение следующих 18 месяцев и делают на 0,389 меньше попыток донорства ( p < 0,001). . Мужчины-доноры реагируют на первую LHD. Они на 5,32 процентных пункта ( p = 0,139) менее склонны сделать хотя бы одну попытку донорства в течение следующих 18 месяцев и составляют 0,227 ( p = 0.018) меньше попыток пожертвований. После любого повторного LHD доноры-мужчины на 13,30 процентных пункта ( p = 0,004) реже делают по крайней мере 1 попытку донорства и делают на 0,152 ( p = 0,308) меньше попыток донорства. Заключение: ЛГД оказывают пагубное влияние на возвращение доноров, особенно если они повторяются, что свидетельствует о том, что предотвращение ложных ЛГД и помощь донорам в их преодолении помогает поддерживать пул потенциальных доноров.

© 2019 С.Karger AG, Базель

Введение

Значительная часть (9,75%) попыток сдачи крови откладывается из-за строгих критериев донорства. Одним из основных критериев, на который приходится почти четверть всех отсрочек, является измерение уровня гемоглобина (Hb) на месте, которое вызывает отсрочку по низкому гемоглобину (LHD), когда уровень падает ниже заранее определенного порога. Пороговое значение определяется на национальном уровне для защиты здоровья реципиентов переливаний и самих доноров крови.Около 2–12% всех доноров крови имеют недостаточные значения Hb [1–3]. Кроме того, ошибка измерения приводит к ложному LHD, когда истинное значение Hb доноров выше порогового значения [4]. В то время как большинство исследований возвращения доноров были сосредоточены на влиянии материальных стимулов [5-8] и корреляции с характеристиками донора [9], мало что известно о причинном влиянии LHD на возвращение доноров.

Доноры могут использовать LHD как предлог, чтобы воздержаться от донорства крови в будущем. В соответствии с литературой о поведении, обусловленном оправданием [10, 11], доноры, перенесшие LHD, могут полагать, что повторная отсрочка вполне вероятна, и, таким образом, воздерживаться от будущих попыток донорства.Кроме того, доноры могут воспринимать LHD как социальную изоляцию. Исследования других типов просоциальной активности показали, что социальная изоляция может вызывать социальную боль и снижать самооценку, даже если она неявна и обусловлена ​​экзогенными обстоятельствами, а не поведением других [12-15].

То, как люди реагируют на социальную изоляцию, неоднозначно. С одной стороны, люди могут реагировать на исключение социально желательными способами, чтобы удовлетворить свою потребность в принадлежности, но, с другой стороны, они могут также проявлять антисоциальные реакции, если они не контролируют причины своего исключения [16].Поскольку доноры не могут контролировать свои значения гемоглобина в данный момент времени, мы предполагаем, что отсроченные доноры могут воздерживаться от будущих попыток донорства или, по крайней мере, снижать частоту донорства. Исследование, изучающее влияние различных краткосрочных временных отсрочек (STTD) путем сравнения показателей донорства доноров, сопоставленных с помощью компьютера по возрасту, полу и дате донорства, подтверждает эту гипотезу. Было обнаружено, что доноры, перенесшие LHD, имели на 13,6% меньше шансов вернуться в течение следующих 4,25 лет, чем доноры, не отсроченные [17].В более поздних исследованиях также сообщалось об отрицательной корреляции между STTD и будущими попытками донорства [18-21]. Однако отсроченные и неотсроченные доноры могут различаться, например, по состоянию здоровья, что также может повлиять на возврат доноров. Это затрудняет интерпретацию этих корреляционных результатов и, в частности, их величин. Мы предлагаем новый причинно-следственный анализ, который определяет местный средний эффект лечения ЛГД на возврат доноров среди идентичных в остальном маргинальных доноров.

Повторная ЛГД может иметь даже более сильное негативное влияние на возвращение доноров. Предыдущие данные показывают, что повторяющаяся социальная изоляция может привести к неадекватным реакциям, вызывающим дальнейшие отсрочки [22] и депрессию [23]. Поскольку мы наблюдали только попытки донорства в определенный период, мы различаем первый LHD и повторный LHD в течение периода нашего исследования. Мы количественно определяем причинно-следственный эффект LHD на возврат доноров как в целом, так и при повторном LHD.

Материалы и методы

Эмпирическая установка

Наша выборка включала 80 060 добровольных доноров крови, сдавших кровь хотя бы один раз до начала исследования.Их неоднократно приглашали на акции крови, организованные Службой переливания крови Красного Креста в Цюрихе, Швейцария (BTSRC). Сборы крови обычно проводятся два раза в год в одном и том же месте.

Мы наблюдали за 260 026 попытками донорства в течение периода выборки с января 2009 г. по ноябрь 2014 г. Для каждой попытки донорства мы также наблюдали пол, возраст, группу крови доноров, зарегистрированное значение гемоглобина и определяли, была ли попытка донорства неудачной из-за ЛБС. или какая-то другая причина. Термин «попытка пожертвования» относится как к успешным, так и к неудачным пожертвованиям, поскольку неудачные пожертвования в равной степени свидетельствуют о готовности пожертвовать.Наш набор данных не содержал никакой дополнительной информации.

BTSRC применяет разные пороговые значения гемоглобина для женщин (≥125 г/л) и мужчин (≥135 г/л) доноров и может давать обратную связь с учетом пола в ответ на LHD. Поэтому мы анализировали доноров женского и мужского пола отдельно.

В общей сложности 42,9% доноров были женщинами, что составило 39,1% всех попыток донорства (подробная описательная статистика в онлайн-приложении, таблица S1; все материалы онлайн-приложений см. на www.karger.com/doi/10.1159/ 000500679).Средний (± SD) возраст женщин-доноров составил 39,73 (± 14,00) лет, а мужчин-доноров — 42,65 (± 13,82) лет. Среднее значение Hb составило 137,71 (±10,47) г/л для женщин-доноров и 153,21 (±11,17) г/л для мужчин-доноров.

Отсрочка при низком уровне гемоглобина

В общей сложности 12,4 и 8,1% попыток донорства женщинами и мужчинами, соответственно, были отложены по любой причине. Около 4,7% попыток донорства донорами-женщинами (38% всех случаев отсрочки) и 1,2% попыток доноров-мужчин (15% всех случаев отсрочки) привели к ЛБС.Женщины-доноры с большей вероятностью испытывают ЛБД, так как их пороговое значение является более строгим по сравнению с их исходными значениями гемоглобина, а их значения гемоглобина, как правило, больше варьируются в зависимости от менструального цикла. LHD может возникать неоднократно; 1,3% доноров-женщин и 0,4% доноров-мужчин перенесли более 1 ЛПХ.

При измерении значений Hb существует значительная погрешность, в основном из-за неточных мобильных измерительных устройств [1, 4, 24]. Чтобы избежать ложного LHD, BTSRC применяет процедуру, показанную на рисунке 1, для записи значений Hb.Когда первое измеренное значение гемоглобина превышает пороговое значение, персонал записывает его и разрешает человеку быть донором. Однако, когда первое измерение падает ниже порога, рейка повторяет измерение еще 2 раза и записывает среднее значение всех 3 измерений. Только в том случае, если последние 2 измерения превышают пороговое значение, персонал разрешает человеку быть донором.

Рис. 1.

Процедура БТРЦ по измерению и регистрации значений гемоглобина. Чтобы снизить частоту ложных ЛГД, BTSRC применяет специальную процедуру регистрации значений гемоглобина.Когда первое измеренное значение гемоглобина превышает пороговое значение, персонал записывает это значение и разрешает человеку быть донором. Однако, когда первое измерение падает ниже порогового значения, рейка повторяет измерение дважды и записывает среднее значение гемоглобина по всем трем измерениям. Только в том случае, если последние 2 измерения превышают пороговое значение, персонал разрешает человеку быть донором.

В таблице 1 представлены возможные сценарии, которые могут возникнуть в рамках этой процедуры. Например, зарегистрированное значение гемоглобина 124 г/л для женщины-донора может привести к противоположным результатам.В сценарии а за недостаточным значением гемоглобина следуют 2 достаточных значения гемоглобина, что приводит к успешной попытке донорства. В сценарии b за недостаточным значением Hb следует 1 достаточное и 1 недостаточное значение Hb, что приводит к LHD. Точно так же, когда мы наблюдаем зарегистрированное значение гемоглобина 125 г/л, это может быть либо первое и единственное измерение, непосредственно ведущее к успешному донорству, либо среднее значение из 3 измерений, 2 из которых недостаточны, что приводит к левый руль.

Таблица 1.

Пример сценариев, ведущих к различным зарегистрированным значениям гемоглобина и исходам

Процедура имеет 2 последствия. Во-первых, он вносит шум вокруг отсечки, что делает записанное значение Hb нечетким, т.е. вероятностным, индикатором LHD. Во-вторых, как показано на рис. 2, это приводит к искаженному нормальному распределению зарегистрированных значений гемоглобина в точке отсечки, поскольку значения гемоглобина чуть ниже точки отсечки пересматриваются чаще. Однако, поскольку это искажение возникает непосредственно из-за процедуры BTSRC, а не из-за поведения доноров, оно не коррелирует с возвратом доноров.Следовательно, учитывая, что доноры не могут манипулировать своими значениями гемоглобина в данный момент времени, LHD вблизи порогового значения является экзогенным по отношению к возврату донора.

Рис. 2.

Распределение зарегистрированных значений Hb (г/л). Нормальное распределение зарегистрированных значений гемоглобина на пороге искажено, поскольку значения гемоглобина чуть ниже порога с большей вероятностью будут пересмотрены (рис. 1; таблица 1). Однако, поскольку искажение возникает непосредственно из-за процедуры BTSRC, а не из-за поведения доноров, оно не коррелирует с возвратом доноров.Таким образом, LHD вокруг отсечки являются экзогенными по отношению к возврату донора.

В случае LHD BTSRC сообщает о временном характере нехватки Hb и рекомендует донору подождать 3 месяца, прежде чем предпринимать следующую попытку донорства. Это соответствует периоду ожидания после успешного пожертвования.

Возврат донора

Мы определили возврат донора двумя способами: (1) как показатель того, предпринимает ли донор хотя бы 1 попытку донорства в течение следующих 18 месяцев после последней попытки донорства, и (2) как число попыток донорства в течение следующих 18 месяцев после последней попытки донорства.Первая мера указывает, остаются ли доноры вообще в пуле после однократного или повторного LHD. Второй показатель говорит нам, как они корректируют частоту донорства после однократного или повторного LHD. Мы исключили последние 18 месяцев нашего набора данных, потому что для любого потенциального LHD в течение этого периода не было достаточно времени, чтобы наблюдать за будущими попытками доноров донорства. В результате размер выборки составил 29 371 женщин-доноров с 77 170 попытками донорства и 40 145 мужчин-доноров с 119 658 попытками донорства.

Всего 65,5% (±47,5) доноров-женщин и 71,7% (±45,0) доноров-мужчин предприняли хотя бы одну попытку донорства в течение следующих 18 месяцев. В среднем доноры-женщины предприняли 1200 (±1,133), а доноры-мужчины — 1,442 (±1,222) попытки донорства в течение следующих 18 месяцев.

Количественная оценка причинно-следственных эффектов ЛГД на возврат доноров

Мы использовали план разрыва регрессии (РД) для количественной оценки причинно-следственных эффектов ЛГД на возврат доноров [25]. Дизайн RD использует тот факт, что BTSRC следует пороговым значениям Hb для принятия или отсрочки доноров.Он сравнивает возврат доноров, у которых значения гемоглобина чуть выше и чуть ниже порогового значения в пределах узкого диапазона от -10 до +30 г/л гемоглобина вокруг порогового значения. (Результаты, основанные на альтернативном, симметричном окне –10 и +10 г/л гемоглобина вокруг порогового значения, можно найти в материалах онлайн-приложений.)

В этом узком диапазоне доноры выше и ниже порогового значения различаются лишь незначительно. в их значениях Hb. Таким образом, любые ненаблюдаемые факторы, связанные как со значениями гемоглобина, так и с возвращением доноров, такие как заболевания, сопоставимы для доноров со значениями гемоглобина чуть выше и ниже порогового значения.Однако вероятность испытать LHD прерывисто скачет на границе; доноры со значениями гемоглобина чуть ниже порогового значения откладываются гораздо чаще, чем доноры со значениями гемоглобина чуть выше порогового значения. Следовательно, любая разница в их доходах связана с прерывистым скачком вероятности испытать LHD.

На рис. 3 показано, что число доноров, перенесших LHD, на самом деле резко скачет на пороге. У доноров женского пола (рис. 3а) и мужчин (рис. 3b) не наблюдалось ЛБД, когда их значения гемоглобина превышали пороговое значение.Однако, как только их значения Hb падали ниже порогового значения, частота LHD прерывисто возрастала. В то же время, как видно из дополнительных онлайн-материалов, ни одна из других наблюдаемых характеристик доноров (кроме наличия группы крови О–, которая особенно востребована и может регулироваться различными нормативными актами) не зашкаливает. отрезать. Это подтверждает, что доноры со значениями гемоглобина чуть ниже и выше порогового значения различаются исключительно по вероятности возникновения ЛБД.

Рис.3.

Частота LHD при каждом зарегистрированном измерении Hb. Для доноров-женщин пороговое значение составляет Hb <125 г/л, а для доноров-мужчин — Hb <135 г/л. Доля доноров, перенесших LHD, прерывисто скачет в точке отсечки; доноры не испытывают каких-либо LHD, когда их значение Hb выше порогового значения, но эта частота прерывисто увеличивается, когда их значение Hb падает ниже порогового значения.

Однако не все доноры со значением гемоглобина ниже порогового значения испытывают ЛГД. Рисунок 3 показывает, что частота LHD составляет около 80% для доноров-женщин и 75% для доноров-мужчин, у которых значения Hb чуть ниже порогового значения.Это следует из процедуры, применяемой BTSRC для смягчения ложных ЛГД, которая подразумевает, что некоторые доноры с зарегистрированными значениями гемоглобина немного ниже порогового значения все еще могут быть донорами (рис. 1; таблица 1). Формально это означает, что значения Hb ниже порогового значения являются нечеткими индикаторами ЛБС.

Чтобы учесть эту нечеткость, нам пришлось использовать так называемый нечеткий RD-дизайн. В нечетком дизайне RD показатель D того, находится ли значение гемоглобина донора ниже порогового значения, служит инструментом для количественной оценки влияния LHD на частоту возвращений.Как показано на рисунке 4, индикатор D удовлетворяет двум свойствам, что делает его надежным и надежным инструментом. Во-первых, D оказывает сильное влияние на вероятность возникновения LHD, которая резко возрастает, когда значение Hb падает ниже порогового значения. Во-вторых, D является экзогенным по отношению ко всем другим ненаблюдаемым факторам, которые могут быть связаны как с вероятностью возникновения LHD, так и с коэффициентом возврата донора. Это связано с тем, что в пределах узкого окна вокруг отсечки, независимо от того, ниже ли значение Hb (D = 1) или выше (D = 0), отсечка не связана ни с одним из этих других факторов.Чтобы количественно оценить влияние LHD на возврат донора в нечетком RD-дизайне, мы должны применить инструментальную переменную оценку [25]. Интуитивно такая оценка проходит в два этапа. Во-первых, он оценивает разницу в показателях возврата между донорами со значениями гемоглобина выше и ниже порогового значения. На втором этапе он учитывает нечеткость показателя D и масштабирует разницу в возврате доноров на прогнозируемую разницу в скорости ЛГД. В качестве иллюстрации рассмотрим, например, доноров-мужчин.Как видно на рисунке 5b, доноры-мужчины со значениями гемоглобина чуть ниже отсечки предприняли примерно на 1,57–1,40 = 0,17 меньше попыток донорства в течение последующих 18 месяцев, чем их сверстники со значениями гемоглобина чуть выше отсечки. Так, на первом этапе расчетная разница в возврате доноров составила -0,17. Однако на Рисунке 3 показано, что только около 75% доноров-мужчин со значением гемоглобина ниже порогового значения имели ЛГД. Таким образом, на втором этапе разница в возврате доноров масштабировалась до –0,17/0,75 = –0.23, чтобы оценить, насколько LHD уменьшил количество попыток донорства у доноров-мужчин в течение следующих 18 месяцев.

Рис. 4.

Эмпирическая стратегия с использованием инструмента для количественной оценки причинно-следственного влияния LHD на возвращение донора. Показатель D, определяющий, находится ли уровень гемоглобина донора ниже порогового значения, служит инструментом для количественной оценки влияния ЛГД на возвращение донора. Индикатор D удовлетворяет 2 свойствам, что делает его надежным и надежным инструментом. Во-первых, D оказывает сильное влияние на вероятность возникновения LHD (рис.5). Во-вторых, в пределе D является экзогенным по отношению ко всем другим ненаблюдаемым факторам, которые могут быть связаны как с вероятностью возникновения LHD, так и с коэффициентом возврата донора. Таким образом, изменение LHD, вызванное D, является экзогенным по отношению ко всем ненаблюдаемым факторам (стрелка в A) и может быть использовано для количественной оценки причинного эффекта LHD на возврат донора (стрелка в B).

Рис. 5.

Возврат донора с измерением гемоглобина. Красные и зеленые линии основаны на локальных линейных регрессиях.Точки представляют средние вероятности ( A ) и числа ( B ) по значению Hb.

Инструментальная оценка переменных, используемая в наших эмпирических моделях, называется методом наименьших квадратов с двумя этапами. Он имеет аналогичную интуицию, но дополнительно предоставляет стандартные ошибки и позволяет нам включать контрольные переменные для повышения точности. Подробнее см. в дополнительных онлайн-материалах.

Эмпирические модели

Мы оценили влияние ЛГД на возврат доноров в двух эмпирических моделях.Первая модель оценивает общий эффект LHD, а вторая различает эффекты первого и повторного LHD.

В обеих моделях мы использовали 2 определения возврата донора для определения переменных результата. В версии модели A переменная результата — это вероятность сделать хотя бы 1 попытку донорства в течение следующих 18 месяцев, а в версии B — количество попыток донорства в течение следующих 18 месяцев.

Первая модель оценивает общий эффект LHD с помощью одного индикатора.Во второй модели добавляется взаимосвязь между показателями текущего LHD и прошлого LHD, чтобы различать эффекты первого и повторного LHD. Вторая модель также включает в себя индикатор прошлого LHD в качестве управляющей переменной, чтобы придать термину взаимодействия желаемую интерпретацию.

Помимо оценки влияния LHD на возврат доноров, обе модели включают контрольные переменные для повышения точности. Этими контрольными переменными являются зарегистрированное значение Hb и член взаимодействия между зарегистрированным значением Hb и показателем D, а также возраст, указанный в виде полинома третьей степени.Указание полинома третьей степени было необходимо, так как мы ожидали, что возраст будет влиять на возврат донора нелинейно, в соответствии с предыдущими исследованиями [21]. Обе модели также включают группы крови доноров и фиксированные эффекты месяца для контроля постоянных, связанных с группами крови и сезонных различий в спросе и предложении на переливание крови. Подробнее о двух эмпирических моделях см. в дополнительных онлайн-материалах.

Результаты

В этом разделе представлены описательные данные и результаты оценки.Во-первых, он иллюстрирует, как возвращение донора реагирует на изменения значения гемоглобина в пороговых значениях. Впоследствии в нем сообщается о влиянии LHD на возврат доноров в соответствии с двумя эмпирическими моделями.

Описательные доказательства

Сначала мы приводим описательные доказательства взаимосвязи между возвратом донора и зарегистрированным значением гемоглобина. На рис. 5а показано, как вероятность осуществления хотя бы одной попытки донорства в течение следующих 18 месяцев реагирует на изменения значения гемоглобина, близкие к пороговому значению. Для доноров-женщин едва ли есть какая-либо разница в вероятности хотя бы одной попытки донорства, когда их уровень гемоглобина ниже или выше порогового значения 125 г/л.Для доноров-мужчин наблюдается небольшое прерывистое снижение вероятности хотя бы одной попытки донорства, когда их уровень гемоглобина падает ниже порогового значения. На рис. 5b показано, как среднее количество попыток донорства в течение следующих 18 месяцев реагирует на изменения значения гемоглобина вблизи порогового значения. Как и в случае с другим показателем возвращения доноров, едва ли есть какая-либо разница для доноров-женщин в количестве попыток донорства, когда их уровень гемоглобина падает ниже порогового значения. Однако у доноров-мужчин наблюдается прерывистое снижение, когда их значение Hb падает ниже порогового значения.

Прерывистое снижение в точке отсечки указывает на то, что LHD отрицательно повлияла на уровень возврата доноров-мужчин. Теперь мы количественно оцениваем эти эффекты, оценивая эмпирические модели.

Причинное влияние ЛГД на возврат доноров

В таблице 2 показаны результаты первой эмпирической модели, оценивающей общее влияние ЛГД на возврат доноров. (Регрессии первой стадии можно найти в онлайн-приложении, Таблица S2.)

Таблица 2.

Общее влияние ЛГД на возврат доноров

Существует разница между общей реакцией доноров женского и мужского пола на ЛГД.Уровень возврата женщин-доноров не зависит ни от вероятности сделать хотя бы 1 попытку донорства (точечная оценка: –0,034; p = 0,150), ни от количества попыток донорства (точечная оценка: 0,009; p). = 0,877), так как оба коэффициента незначимы.

Напротив, LHD сильно влияет на общий показатель возврата доноров-мужчин. У них на 6,07 процентных пункта ( p = 0,095) меньше шансов сделать хотя бы 1 попытку пожертвования в течение следующих 18 месяцев, а также сделать 0.на 221 ( p = 0,024) меньше попыток сдачи крови за тот же период. Этот эффект хорошо совпадает с грубым анализом (1,57–1,40 = 0,17), описанным ранее в разделе «Материалы и методы». Соотнося предполагаемый эффект с базовым количеством попыток донорства (онлайн-приложение, таблица S1), мы видим, что доноры-мужчины составляют 0 . 221 / 1 . 442 = 15 . На 33% меньше попыток донорства в течение первых 18 месяцев после LHD. Разница между донорами женского и мужского пола в варианте А незначительна ( p = 0.578), но значимо в варианте Б ( р = 0,067) модели.

Само значение Hb коррелирует с возвратом донора лишь незначительно в пределах рассматриваемого окна от –10 до 30 г/л вокруг порогового значения, хотя коэффициенты значимы. Для доноров-женщин увеличение значения гемоглобина на 1 единицу выше порогового значения связано со снижением на 0,0931 процентных пункта вероятности осуществления по крайней мере 1 попытки донорства ( p < 0,001) и на 0,00145 процентного пункта числа донаций. попыток ( p = 0.033). По сравнению со значениями Hb выше порогового значения увеличение значения Hb на 1 единицу ниже порогового значения связано с увеличением на 0,177 процентных пункта вероятности сделать хотя бы одну попытку донорства ( p значение : 0,630) и на 0,0161. в количестве попыток пожертвования ( p значение : 0,058). Для доноров-мужчин увеличение значения гемоглобина на 1 единицу выше порогового значения связано со снижением на 0,0693 процентных пункта вероятности донорства хотя бы один раз ( p < 0.001) и 0,00226 по количеству попыток донорства ( p < 0,001). По сравнению со значениями Hb выше порогового значения увеличение значения Hb на 1 единицу ниже порогового значения связано с увеличением на 0,691 процентных пункта вероятности сделать хотя бы одну попытку донорства ( p = 0,211) и на 0,0106 количество попыток пожертвования ( p = 0,476).

Расчетные возрастные полиномы показывают, что связь между возрастом и возвратом донора имеет обратную U-образную форму.В версии В модели и женщины, и мужчины-доноры имеют наибольшую склонность к попыткам донорства в возрасте 60 лет. Прогнозируется, что по сравнению с 60-летней женщиной-донором 20-летняя женщина-донор предпримет на 0,63 меньше попыток донорства, 40-летняя женщина-донор предпримет на 0,33 меньше попыток донорства, а 70-летняя женщина-донор прогнозируется, что он сделает на 0,19 меньше попыток пожертвования. Прогнозируется, что по сравнению с 60-летним донором-мужчиной 20-летний донор-мужчина сделает на 0,98 меньше попыток донорства, а 40-летний донор-мужчина — на 0.на 25 попыток донорства меньше, а 70-летний донор-мужчина, по прогнозам, сделает на 0,08 меньше попыток донорства. Качественно связь идентична в версии А модели.

Влияние первого и повторного ЛГД на возврат донора

В таблице 3 показаны результаты второй эмпирической модели, различающие влияние первого и повторного ЛГД (см. онлайн-приложение, Таблицу S3 для регрессий первого этапа и онлайн-приложение). (рис. S1 для графических иллюстраций).

Таблица 3.

Причинно-следственное влияние повторного ЛГД на возврат донора

Когда у женщин-доноров происходит первый ЛГД, показатель их возвращения не изменяется ни с точки зрения вероятности сделать по крайней мере 1 попытку донорства ( p = 0,362), ни с точки зрения количество попыток донорства в течение следующих 18 месяцев ( p = 0,449). Однако, когда они испытывают повторные LHD, их процент возврата значительно снижается. Они на 13,53 процентных пункта (90 136 p < 90 137 ± 0,001) реже предпринимают хотя бы одну попытку донорства в течение первых 18 месяцев после повторной ЛГД по сравнению с первой ЛГД.Они также делают на 0,387 (p < 0,001) меньше попыток сдачи крови за тот же период. Отношение предполагаемого эффекта к базовому количеству попыток донорства (онлайн-приложение, таблица S1) показывает, что доноры-женщины составляют 0 . 387 / 1 . 200 = 32 . На 25 % меньше попыток донорства после повторной ЛГД.

Напротив, доноры-мужчины реагируют на первую ЛГД. В то время как вероятность сделать хотя бы 1 попытку донорства в течение 18 месяцев после их первой ЛГД падает лишь незначительно на 5.32 процентных пункта ( p = 0,139), они делают на 0,227 ( p = 0,018) меньше попыток пожертвования за тот же период. Сопоставление этого эффекта с базовым количеством попыток донорства (онлайн-приложение, таблица S4) показывает, что доноры-мужчины делают 0,. 227 / 1 . 442 = 15 . На 74 % меньше попыток донорства после первого LHD. Разница в расчетных коэффициентах между донорами мужского и женского пола в варианте А незначительна ( p = 0.503), но значимо в варианте Б ( р = 0,028) модели.

Когда доноры-мужчины переносят повторное LHD, они на 13,30 процентных пункта ( p = 0,004) реже предпринимают по крайней мере 1 попытку донорства в течение 18 месяцев по сравнению с первым LHD. Они также делают на 0,152 попытки пожертвования меньше ( p = 0,308) за тот же период. Соотношение предполагаемого эффекта с базовым количеством попыток донорства (онлайн-приложение, таблица S1) показывает, что доноры-мужчины сдают дополнительно 0 . 152 / 1 . 442 = 0 . На 54% меньше после повторной ЛГД. Расчетные коэффициенты условий взаимодействия для доноров-женщин и мужчин достоверно не различаются как в варианте А ( р = 0,974), так и в варианте В ( р = 0,210) модели. Остальные коэффициенты имеют тот же эффект, что и раньше, и их можно интерпретировать так же, как и в первой эмпирической модели.

Обсуждение

В этом исследовании оценивается и количественно определяется причинно-следственный эффект LHD на возвращение доноров.После первой ЛГД возвращение женщин-доноров не реагирует ни с точки зрения вероятности попытки донорства (точечная оценка: –0,034; р = 0,150), ни с точки зрения количества попыток донорства (точечная оценка: 0,009; р). = 0,877). Напротив, доноры-мужчины на 6,07 процентных пункта ( p = 0,095) реже предпринимают попытки донорства в течение первых 18 месяцев после первой ЛГД, а также делают на 0,221 ( p = 0,024) меньше попыток донорства в течение того же периода. .

Однако, когда доноры-женщины переносят повторное ЛБД, частота их возвращения значительно снижается. У них на 13,53 процентных пункта ( p < 0,001) меньше шансов сделать попытку донорства в течение следующих 18 месяцев и на 0,378 ( p < 0,001) меньше попыток донорства в течение того же периода по сравнению с первым LHD. Когда доноры-мужчины испытывают повторную ЛПХ, они на 13,30 процентных пункта ( p = 0,004) реже предпринимают попытку донорства в течение 18 месяцев и получают 0.На 152 меньше попыток донорства ( p = 0,308) за тот же период по сравнению с первым LHD.

Таким образом, доноры-мужчины реагируют на первую ЛГД, тогда как доноры-женщины реагируют только после повторной ЛГД. Одной из причин такой закономерности может быть тот факт, что женщины-доноры с большей вероятностью демонстрируют временно недостаточные значения гемоглобина, поскольку правило для ЛГД является более строгим для женщин-доноров, учитывая их исходные значения гемоглобина, и в то же время их значения гемоглобина колеблются в большей степени из-за к менструальному циклу.Следовательно, LHD чаще встречается у женщин-доноров и может передаваться менее вредным способом.

Наш вклад в предыдущую литературу по возвращению доноров в основном двоякий. Во-первых, мы применяем план RD, который позволяет нам количественно оценить причинно-следственные эффекты LHD на возвращение донора. Предыдущие исследования показали отрицательную корреляцию между LHD и возвратом донора; однако, в какой степени эти негативные эффекты были вызваны ЛГД как таковой, а не ненаблюдаемыми факторами, оставалось ранее неизученным.С одной стороны, такие состояния, как анемия, которые приводят к низким значениям Hb и LHD, могут помешать донорам делать пожертвования в будущем. С другой стороны, условия, которые приводят к высоким значениям Hb, такие как курение [26] и обезвоживание [27], также могут препятствовать возвращению донора. Поэтому крайне важно отфильтровать любые ненаблюдаемые факторы, которые могут исказить результаты. Дизайн RD позволяет нам оценить причинные эффекты LHD, которые не обусловлены этими ненаблюдаемыми факторами. В результате наши оценки меньше по величине по сравнению с предыдущими исследованиями [17-21], в которых не учитывались те ненаблюдаемые факторы, лежащие в основе LHD.Во-вторых, мы не только оцениваем причинные эффекты LHD в целом, но и проводим различие между причинными эффектами первого и повторного LHD. Насколько нам известно, открытие того, что доноры-женщины гораздо сильнее реагируют на повторный LHD, чем на первый LHD, также является новым.

В более широком смысле, поскольку добровольное донорство крови является хрестоматийным примером просоциального поведения, наши результаты согласуются с данными экономической литературы о реакциях просоциального поведения, обусловленных оправданием [10, 11], когда отсроченные доноры используют LHD в качестве предлога для того, чтобы не возвращаться. .Наши результаты также согласуются с литературой по психологии о негативном влиянии социальной изоляции [13-16] на просоциальное поведение, когда отсроченные доноры воспринимают LHD как социальную изоляцию.

Результаты очень важны для политики. Прежде всего, результаты указывают на то, что службы переливания крови должны стараться свести к минимуму ненужные ЛГД из-за ложных измерений. Возможно, стоит использовать более точные измерительные устройства, чтобы избежать таких ненужных LHD, даже если они влекут за собой более высокие затраты и более длительное время измерения.

Более того, информирование отсроченных доноров о LHD следует рассматривать как деликатный вопрос. Службы переливания крови могли бы нанять дополнительный персонал, чтобы уделять больше времени: (1) утешению отсроченных доноров и объяснению им, что недостаточные значения гемоглобина часто носят временный характер, (2) подготовке сообщения на дом, в котором, например, предлагается прием железа и витаминов. -богатая диета в течение следующих недель и (3) составление более деликатного пригласительного письма для тех, кто ранее был отложен.

Кроме того, BTSRC может изменить единую процедуру приглашения и дифференцировать причины низких значений гемоглобина.В настоящее время отсроченным донорам рекомендуется подождать 3 месяца перед следующей попыткой донорства. BTSRC отправляет одно и то же письмо-приглашение после того же периода ожидания отсроченным и неотсроченным донорам. В то время как это время ожидания необходимо для отсроченных доноров с хроническим дефицитом железа и тяжелыми заболеваниями, оно, вероятно, излишне велико для отсроченных доноров, у которых просто временно низкие значения Hb, вызванные другими состояниями. Если бы BTSRC мог определить и дифференцировать причины низких значений Hb, он мог бы рекомендовать более конкретное время ожидания и побуждать отсроченных доноров с хорошим состоянием здоровья возвращаться раньше.

Другим решением, позволяющим избежать разочарования, вызванного LHD, может быть разрешение донорам с уровнем гемоглобина чуть ниже порогового значения тем не менее сдавать кровь и, впоследствии, отказаться от их переливаний крови, поскольку они не соответствуют требуемым стандартам качества. Однако выгоду от этого решения следует тщательно сопоставить с его стоимостью и репутационным риском.

Проверка эффективности вышеуказанных решений также открывает возможности для будущих исследований. Наша методология должна быть применима в таких тестах.

Это исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, мы только приводим данные об эффектах LHD, но умалчиваем о эффектах STTD по другим причинам. Во-вторых, наша идентификация исходит от доноров со значениями гемоглобина, близкими к пороговому значению. Остается неясным, верны ли результаты для доноров со значениями гемоглобина, далекими от порогового значения. Тем не менее, отсрочка доноров, близких к пороговому значению, является наиболее значимым STTD, поскольку доноры, находящиеся намного выше или ниже порогового значения, редко бывают отсрочены или редко имеют право на участие.

Заявление об этике

Все субъекты дали свое информированное согласие в письменной форме. Никаких животных в этом не участвовало. Протокол исследования был одобрен 27 мая 2016 г. комитетом института по этике исследований на людях (Committee on Ethics in Research, HEC Lausanne, University of Lausanne).

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, относящегося к данному документу.

Источники финансирования

Исследование частично финансировалось Швейцарским национальным научным фондом (грант No.141767).

Вклад авторов

А. Б., Л. Г., С. Х. и Л. Дж. проанализировали данные и написали эту статью. А.Б., Л.Г., С.Х., Л.Дж., А.М. и Б.М.Ф. разработал это исследование и рассмотрел эту статью. А.Р. и Р. Б. помогли собрать данные.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Курдское ополчение YPG ожидает конфликта с Турцией на севере Сирии – Регион – Мир

Фото из файла: лидер YPG Сипан Хемо (Рейтер)

Глава сирийского курдского ополчения YPG заявил в среду, что развертывание турецких военных вблизи контролируемых курдами районов на северо-западе Сирии равносильно «объявлению войны», которое может спровоцировать столкновения в течение нескольких дней.

Заместитель премьер-министра Турции Нуман Куртулмус возразил, что его страна не объявляет войну, но ее силы ответят на любые враждебные действия.

Растущая напряженность между двумя союзниками США на северо-западе Сирии может открыть еще один фронт в многостороннем конфликте, в котором внешние силы играют все более важную роль.

Они также могут отвлечь YPG от поддерживаемой США кампании по захвату опорного пункта боевиков «Исламского государства» (ИГ) в Ракке, расположенной примерно в 200 км (125 миль) от них.YPG возглавляет эту кампанию.

На вопрос Reuters, ожидает ли он конфликта с Турцией на севере Сирии, где две стороны в последние дни обменивались артиллерийским огнем, командующий YPG Сипан Хемо обвинил Турцию в подготовке к крупной военной кампании в районе Алеппо и Африна.

«Эти (турецкие) приготовления достигли уровня объявления войны и могут привести к вспышке реальных столкновений в ближайшие дни», — сказал он в комментариях по электронной почте. «Мы не будем бездействовать против этой потенциальной агрессии.»

Политика Турции на севере Сирии была сосредоточена на сдерживании растущего влияния курдских группировок, которые создали автономные районы после начала войны в Сирии в 2011 году.

Анкара заявляет, что YPG представляет угрозу безопасности, рассматривая ее как продолжение Рабочей партии Курдистана (РПК), которая десятилетиями борется с повстанцами против турецкого государства.

В прошлом году турецкие силы были развернуты на севере Сирии для поддержки поддерживаемых Анкарой повстанческих группировок Свободной сирийской армии в ходе операции, которая оттеснила ИГ от границы и в то же время вбила клин между районами, удерживаемыми YPG.

В последние недели Турция направила подкрепление в район к северу от Алеппо, по данным поддерживаемых Турцией повстанческих групп, которые установили контроль над участком турецко-сирийской границы при поддержке Анкары.

«Это не объявление войны. Мы готовимся к возможным угрозам», — сказал Куртулмус в интервью агентству Рейтер. «Их (YPG) основная цель — угроза Турции, и если Турция увидит движение YPG на севере Сирии, которое представляет для нее угрозу, она ответит тем же.»

На прошлой неделе Хемо заявил, что у YPG есть план по захвату территории между городами Азаз и Джараблус. Отвечая на вопрос об этом замечании, он назвал турецкое вмешательство «оккупацией» сирийской земли и сказал, что YPG никогда «не угрожали Турции или ее безопасности».

ДОЛГОСРОЧНЫЕ ПЛАНЫ

Турция, член НАТО, возмущена решением США вступить в союз с YPG. Вашингтон принял решение вооружить группу до того, как в июне начался последний штурм Ракки.

Отряды народной самообороны сражаются под знаменами Сирийских демократических сил (СДС), в состав которых входят арабские боевики.

В отдельном комментарии для принадлежащей Саудовской Аравии газете Asharq al-Awsat, опубликованной в среду, Хемо сказал, что Соединенные Штаты создали семь военных баз в районах северной Сирии, контролируемых YPG или SDF, в том числе крупную авиабазу недалеко от Кобани, города на севере Сирии. граница с Турцией.

Ссылаясь на оперативную безопасность, коалиция заявила, что не подтверждает и не опровергает информацию о «конкретных возможностях, численности сил, местонахождении или передвижении сил в Ираке и Сирии».

Хемо указал, что YPG продолжат борьбу с ИГ даже после своего поражения в Ракке, заявив, что они привержены «международной коалиции очищению Сирии от терроризма и созданию политической системы, способной добиться реальной демократической трансформации».

Источники в министерстве обороны Турции сообщили, что в прошлом месяце Соединенные Штаты пообещали, что оружие, предоставленное YPG, будет возвращено после победы над ИГ. Турция говорит, что это неправдоподобно.

«Никогда не было инцидента, когда группа на Ближнем Востоке была вооружена, и они вернули оружие», — сказал Куртулмус.Соединенные Штаты «создали там больше, чем террористическую организацию, они сформировали небольшую армию».

Министр обороны США Джим Мэттис оставил открытой возможность долгосрочной помощи Отрядам народной самообороны, заявив, что США, возможно, придется снабжать их оружием и снаряжением даже после захвата Ракки.

Хемо сказал, что официальные лица США отрицали какие-либо намерения забрать оружие YPG и что YPG на самом деле потребуется дополнительная поддержка из-за ее среднесрочных и долгосрочных планов по борьбе с остатками ИГ.

Короткая ссылка:

 

Высота над уровнем моря по показателям гемоглобина и эритроцитов

Введение

Общий анализ крови (ОАК) является одним из наиболее важных анализов крови, используемых для оценки состояния здоровья и заболеваний. Определение референсного интервала для общего анализа крови является необходимым условием для правильной интерпретации результата теста. Со статистической точки зрения, два стандартных отклонения (SD) среднего значения репрезентативной выборки, т. е. центральный 95%-й диапазон результатов, могут использоваться для определения идеального эталонного диапазона. 1 В принципе, значения референсного диапазона обычно получают из больших когорт здорового населения. На концентрацию гемоглобина (Hb), количество эритроцитов и производные показатели эритроцитов (эритроцитов) влияют как физиологические, так и патологические состояния. Хорошо известные физиологические детерминанты элементов крови включают возраст, пол, этническую принадлежность и высоту над уровнем моря. На большой высоте индуцированный гипоксией эритропоэтический драйв приводит к эритроцитозу и увеличению концентрации гемоглобина и гематокрита, 2 , тогда как объем плазмы уменьшается на большой высоте. 3 Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Центры по болезням и контролю (CDC) предложили референтные интервалы, основанные в основном на исследованиях, проведенных среди населения европеоидной расы. 4,5 Также предложен поправочный коэффициент для гемоглобина при определении анемии на разной высоте, который в основном получен из исследований, проведенных в горной местности Южной Америки. Однако использование единого поправочного коэффициента проблематично, потому что различные исследования показали, что связь между Hb и высотой не является линейной и варьируется в зависимости от географического положения и расы; это, в свою очередь, приводит к переоценке таких патологических состояний, как анемия. 6–8 Кроме того, нет достаточной информации о поправочных факторах эритроцитов и других производных показателях, т. е. среднем объеме клеток (MCV), среднем уровне гемоглобина в клетках (MCH) и средней концентрации гемоглобина в клетках (MCHC). Следовательно, определение референтного диапазона должно основываться на крупных эпидемиологических местных исследованиях.

Саудовская Аравия — большая страна, занимающая большую часть Аравийского полуострова. Его земля включает пустынную местность центральных и северных провинций, побережье Персидского залива и западную часть Красного моря, а также Сараватское нагорье, простирающееся через западную границу.Умеренно высокогорное нагорье Сарават густо заселено как сельскими, так и городскими общинами, такими как Таиф (1890 м), нагорье Асир (2000–3000 м), Альбаха (2270 м) и Файфа (1428 м). Ожидается, что из-за эритроцитоза, связанного с большой высотой, жители большой высоты будут демонстрировать более высокую концентрацию Hb, количество эритроцитов и разные значения индексов, полученных из эритроцитов, что требует местного референтного диапазона. Ожидается, что изменение таких референтных интервалов будет связано с изменением пороговых значений, которые определяют два обычно оцениваемых патологических состояния: анемию и полицитемию.Насколько нам известно, не проводилось эпидемиологических исследований для оценки референтных интервалов показателей крови в высокогорной Саудовской Аравии. Следовательно, это исследование было проведено для определения точных эталонных интервалов параметров CBC для высокогорной Саудовской Аравии.

Материалы и методы

Это было сравнительное ретроспективное обзорное исследование лабораторных записей. Протокол исследования был одобрен этическим и исследовательским комитетом Университета короля Халида, Абха, Саудовская Аравия [(ECM#2020-0905)–(HAPO–06–B–001)].Для этого исследования, которое носило ретроспективный характер, Институциональный контрольный совет отказал в информированном согласии. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Было отобрано

результатов общего анализа крови за 5 лет (2014–2019 гг.) у лиц в возрасте 18–60 лет обоего пола, обратившихся в коммерческую лабораторию (лаборатория Аль-Борга) для исследования крови из трех географических районов; Джидда, крупный прибрежный город с населением более 4 миллионов человек, город Таиф (высота 1879 м) и город Абха (высота 2270 м).

Участники, у которых была доступна полная панель тестов во время тестирования CBC, были проверены. Тесты включают общий анализ крови, профиль почек (мочевина, креатинин), профиль печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, прямой билирубин), профиль липидов (холестерин, липопротеины высокой плотности, липопротеины низкой плотности, триглицерид), тесты функции щитовидной железы (щитовидная железа). стимулирующий гормон, T4), и уровень глюкозы в крови натощак или Hb A1c.

Критерии исключения

Участники с отклонениями уровня глюкозы в крови, липидов, показателей почек или печени в соответствии с установленными пороговыми значениями были исключены из анализа.Участники также были исключены, если у них были аномальные лейкоциты (WBC), гемоглобин и тромбоциты в соответствии с используемым пороговым значением.

Включение гемоглобина было установлено на уровне Hb более 12 и 13 г/дл для женщин и мужчин соответственно. Чтобы учесть эффект высоты, участники с двух высот также были проанализированы с использованием более высоких пороговых значений для женщин (12,5 г/дл) и мужчин (13,5 г/дл), и была проанализирована разница между двумя методами включения. MCV ниже 75 fL также был исключен, чтобы свести к минимуму влияние недиагностированного латентного дефицита железа или признаков талассемии на полученные результаты.Ширина распределения эритроцитов (RDW) более 16 также была исключена, чтобы свести к минимуму влияние любого недиагностированного скрытого дефицита микронутриентов.

Сбор крови и лабораторный анализ

Лабораторные протоколы унифицированы во всех отделениях лаборатории с использованием автоматических анализаторов Sysmex XS-1000i/ XS-500i (Sysmex Corporation, Кобе, Япония). Анализаторы калибруются и обслуживаются в соответствии с рекомендациями производителя и стандартами аккредитации. Контрольные образцы проверяются ежедневно перед анализом образцов пациентов.

Анализ данных

Данные участников были деидентифицированы для любой личной информации перед импортом в таблицу данных Excel. После того, как данные были извлечены, они были пересмотрены, закодированы и загружены в статистическое программное обеспечение IBM SPSS версии 22 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс). Описательный анализ, основанный на частоте и процентном распределении, был выполнен с использованием района проживания, возраста и пола участников. Для всех параметров шкалы применялась оценка нормального распределения. Для всех параметров CBC описательный анализ с использованием среднего с его 95% доверительным интервалом, медианой, диапазоном и процентилями (2.5 th и 97,5 th ) использовались для оценки нормального диапазона популяции. Любое экстремальное значение было уменьшено с использованием метода винсоризации большего значения. Критерий Стьюдента t использовали для сравнения изучаемых непрерывных переменных между разными группами. Весь статистический анализ был выполнен с использованием двусторонних тестов, а значимость была установлена ​​на уровне p<0,05.

Результаты

Было проверено более 120 000 участников. После применения возрастных и лабораторных критериев исключения 46 012 человек (Ж: 27 559 и М: 18 453) из Джидды, 5831 (Ж: 3656 и М: 2175) из Абха-Сити и 5216 (Ж: 3193 и М: 2023) из Город Таиф был включен в окончательный анализ.Средняя концентрация гемоглобина (г/дл) с учетом 5% коррекции составила 14,81 ± 1,13 и 13,77 ± 1,32 для мужчин и женщин в Джидда-Сити (на уровне моря), 15,35 ± 1,28 и 14,19 ± 1,37 для мужчин и женщин в Таиф-Сити (1879 м). и 15,40 ± 1,25 и 14,71 ± 1,50 для мужчин и женщин в городе Абха (2270 м) соответственно (таблица 1). Влияние использования тех же пороговых значений на среднюю концентрацию гемоглобина было умеренным и ограничивалось мужской популяцией (таблица 2).

Таблица 1 Описательный анализ параметров ОАК в трех исследуемых географических районах с использованием 12.5 г/дл для женщин и 13,5 г/дл для мужчин в качестве нормального контрольного уровня #

Таблица 2 Параметры общего анализа крови на уровне моря и на обеих высотах с использованием 12 г/дл для женщин и 13 г/дл для мужчин в качестве нижнего нормального контрольного уровня#

В то время как на значения концентрации Hb 2,5 -го -го процентиля повлияло пороговое значение, использованное для включения, значения концентрации Hb 97,5-го -го -го процентиля показали более высокие значения на обеих высотах по сравнению с уровнем моря и уровнем моря. текущий контрольный диапазон, что указывает на необходимость обновления текущего контрольного диапазона на больших высотах (таблица 3).На самой большой высоте (город Абха) прирост гемоглобина (Δ Hb) был более заметным у женщин (0,94 г/дл), чем у мужчин (0,59 г/дл). Диапазоны концентрации Hb 2,5 th и 95 th процентилей (95 th процентилей) концентрации Hb с использованием двух разных пороговых значений для включения показаны в дополнительной таблице 1 .

Таблица 3 Предлагаемое обновление используемого в настоящее время диапазона согласно предложениям нашего исследования*

Различия в концентрации гемоглобина, эритроцитах и ​​производных индексах, за исключением MCV, значительно различались между полами на одной высоте и между людьми одного пола в разных городах (значение p <0,00).001 для всех сравнений).

Среднее значение MCV и диапазон 95 th процентилей (76–91 фл) были ниже по сравнению с текущим эталонным диапазоном (таблицы 1–3). Средние значения MCV существенно не отличались между мужчинами и женщинами и между городами. Однако наблюдалась тенденция к значительному снижению MCV в Абхе по сравнению с Таифом и Джиддой (значение p = 0,06). Анализ по возрастным группам, молодому (18–40 лет) и среднему возрасту (41–60 лет), не показал существенных возрастных различий ( Дополнительные таблицы 2 и 3 ).

Обсуждение

Точная интерпретация общего анализа крови у людей, проживающих на большой высоте, является общей дилеммой для практикующих врачей, особенно для результатов на границах референтных интервалов, а также для определения анемии и полицитемии. 7 Это исследование преследовало две основные цели: во-первых, сравнить влияние высокогорья на CBC между жителями, живущими на уровне моря, и горным населением, а во-вторых, сравнить результаты CBC с другими регионами и населением по всему миру.В этом исследовании обсуждается несоответствие Hb, количества эритроцитов и индексов эритроцитов на большой высоте по сравнению с уровнем моря, а также предлагается местный поправочный коэффициент Hb, связанный с высотой, и новые референтные интервалы для местного населения.

Чтобы преодолеть отсутствие точного эталонного диапазона, ВОЗ и CDC предложили применять поправочный коэффициент для различных высот для правильного определения анемии. 4,9,10 Однако многие исследователи показали, что увеличение уровня гемоглобина, связанное с высотой, не является линейным и различается географически и между разными расами – с самым высоким увеличением в Андах по сравнению с другими. 6–8 Это расовое и географическое различие было выдвинуто в связи с недавним заселением Южной Америки людьми по сравнению со старым миром, Азией и Африкой. В целом у южноамериканских горцев концентрация гемоглобина выше, чем у горцев Азии и Африки. 11

Сараватское нагорье современной Саудовской Аравии было заселено на протяжении многих тысяч лет. Обитаемые районы обычно умеренно высокие, 1500–3000 м над уровнем моря. Средняя концентрация Hb на исследованных двух высотах составила 15.35–15,40 г/дл у мужчин и 14,19–14,71 г/дл у женщин соответственно по сравнению с 14,81 г/дл и 13,77 г/дл у мужчин и женщин соответственно на уровне моря. Это изменение концентрации Hb (Δ Hb) соответствует 0,30–0,47 г/дл на высоту 1000 м. Во всем мире сообщается о переменной Δ Hb до 1,05 г/дл/1000 м над уровнем моря. На большой высоте у населения Саудовской Аравии средний уровень гемоглобина меньше, чем у жителей Европы, Северной и Южной Америки, но больше, чем у населения Китая. 6 В Асмэре, столице Эритреи, которая находится на высоте, аналогичной высоте города Абха, среднее значение гемоглобина у мужчин было равно 15.4 г/дл, что аналогично тому, что мы сообщали для мужчин в Abha; тогда как у эритрейских женщин средний уровень гемоглобина немного выше, чем у женщин в Абхе (14,9 против 14,71 г/дл). Стоит отметить, что исследование популяции Асмэра проводилось на меньшей выборке и использовалось другой гематологический анализатор (Beckman Coulter). 12 В заключение следует отметить, что население Саудовской Аравии, по-видимому, хорошо приспособлено к условиям высокогорья с результатами, более сопоставимыми с аналогично населенными высокогорными районами в близлежащих районах Африканского Рога и Азии.

ВОЗ и CDC предложили поправочные коэффициенты для различных высот, чтобы помочь правильно определить анемию. 4,9,10 Однако такого поправочного коэффициента для верхнего предела, т.е. полицитемии, не существует, поэтому единственным применимым методом остается эпидемиологическая оценка референтных интервалов. 95 -й процентиль значений концентрации гемоглобина в городе Абха составляет 18,1 г/дл и 17,9 г/дл для мужчин и женщин соответственно. Следовательно, использование текущих референсных интервалов для Hb будет маркировать многих людей, в остальном нормальных, как полицитемичных. Диагностические критерии ВОЗ для истинной полицитемии (ИП) гласят, что если уровень гемоглобина превышает 16 г/дл и 16.5 г/дл и значения гематокрита более 48% и 49% у женщин и мужчин соответственно следует заподозрить случай полицитемии. 13 Это определение не учитывает влияние высоты на уровень Hb. Таким образом, ожидается, что у значительного числа людей, живущих на большой высоте, может быть необоснованно обследована истинная полицитемия. Таким образом, важно учитывать влияние высоты при интерпретации клинической картины и/или применять диагностические критерии, которые не были валидированы для высокогорных жителей.

MCV является наиболее полезным и широко используемым среди трех индексов эритроцитов (MCV, MCH и MCHC). 14 Классификация анемии в основном основана на размере эритроцитов, т.е. MCV, тогда как MCH тесно связан с почти линейной зависимостью от MCV. 15 В этом исследовании диапазон процентилей MCV 95 th смещен в сторону более низкого значения. Это наблюдение было отмечено во всех трех исследуемых городах. 2,5 -й процентиль MCV в настоящем исследовании как на уровне моря, так и на высоте составляет 76 фл по сравнению с 81 фл в используемом в настоящее время эталонном диапазоне как на уровне моря, так и на больших высотах.MCV, полученный у подростков из центральной провинции Саудовской Аравии, составляет 81fL ± 6,1, что соответствует тому, что мы сообщали здесь. 16 Значение MCV, равное 86 фл (75–94), было сообщено в исследовании взрослого марокканского населения. 17 В большинстве исследований Ближнего Востока или Африки сообщается об аналогичном диапазоне MCV и более низком процентиле 2,5 th , который обычно ниже по сравнению с контрольными интервалами, указанными на западе, что предполагает некоторые расовые воздействия. 18–22 Считается, что альфа-талассемия является генетическим эффектом, способствующим этой замеченной разнице в Hb и MCV между белыми и афроамериканцами. 23 Значения MCV в Абхе (южный регион) показали тенденцию к значительному снижению MCV по сравнению с Таифом и Джиддой (западный регион). Южный регион Саудовской Аравии имеет более высокую распространенность талассемии по сравнению с западным регионом Саудовской Аравии. 24 Критерии включения (RDW <16) и (MCV > 75 fL) предназначались для сведения к минимуму влияния невыявленного скрытого дефицита, такого как железодефицитная анемия. Сам по себе скрытый дефицит железа маловероятен как причина этого эффекта, который одинаково очевиден как у исследованных мужчин, так и у женщин.

Это исследование имеет некоторые ограничения. Хронические заболевания были косвенно исключены с помощью доступных лабораторных тестов, поскольку не было никаких медицинских карт участников. Привычки, которые, как известно, влияют на концентрацию Hb, такие как курение, также не оценивались. Состояние микроэлементов, таких как железо, B 12 и фолиевая кислота, которые могут повлиять на результаты общего анализа крови, также не оценивалось. Наконец, хотя мы считаем, что подавляющее большинство участников являются гражданами Саудовской Аравии, этническая принадлежность участников напрямую не оценивалась.

Заключение

В этом исследовании было отмечено лишь незначительное увеличение концентрации гемоглобина, что можно объяснить умеренно большой высотой, на которой обитают люди. Прирост концентрации Hb (Δ Hb) оценивался в 0,3 г/дл/1000 м над уровнем моря. Эту поправку можно использовать для обновления текущего эталонного диапазона CBC, чтобы лучше определить анемию и полицитемию в условиях высокогорья. Предлагаемое обновление все еще нуждается в проверке в местных лабораториях в соответствии со стандартами качества.Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения природы и возможных причин наблюдаемой разницы в диапазоне MCV по сравнению с другими популяциями.

Благодарности

Мы выражаем признательность Исследовательскому центру перспективных материаловедения (RCAMS) Университета короля Халида, Абха, за поддержку этого исследования в виде гранта (номер ссылки KKU/RCAMS/G0001-21). Мы также хотим поблагодарить администрацию лабораторий Аль-Борг за предоставление данных и содействие в сборе данных.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Бертхольф Р.Л. Статистические методы установления и проверки контрольных интервалов. Медицинская лаборатория . 2006;37(5):306–310. дои: 10.1309/cbmhprfnlu1xa4xv

2. Азад П. Хаддад Г. Молекулярные основы избыточного высокогорного эритроцитоза, индуцированного гипоксией. FASEB J . 2018;32:фунт405.

3. Мире Л.Г., Дилл Д.Б., Холл Ф.Г., Браун Д.К.Изменения объема крови при трехнедельном пребывании на большой высоте. Клин Хим . 1970;16(1):7–14. doi:10.1093/клинхем/16.1.7

4. Чан М.; Всемирная организация здоровья. Концентрации гемоглобина для диагностики анемии и оценки тяжести . Женева: Switz World Heal Organ; 2011.

5. Hurtado A, Merino C, Delgado E. Влияние гипоксемии на гемопоэтическую активность. Медицинский стажер Arch . 1945; 75 (5): 284–323. doi: 10.1001/archinte.1945.002102002

6. Gassmann M, Mairbäurl H, Livshits L, et al. Увеличение концентрации гемоглобина с высотой варьируется среди человеческих популяций. Ann NY Acad Sci . 2019;1450:204–220. doi:10.1111/nyas.14136

7. Гонсалес Г.Ф., Фано Д., Васкес-Веласкес С. Диагностика анемии у высокогорных популяций. Rev Peru Med Exp Salud Publica . 2017;34(4):699–708. Каталонский. doi:10.17843/rpmesp.2017.344.3208

8. Шарма А.Дж., Аддо О.Ю., Мей З., Сучдев П.С.Пересмотр корректировок гемоглобина для определения анемии: высота над уровнем моря и курение. Ann NY Acad Sci . 2019;1450(1):190–203. doi:10.1111/nyas.14167

9. Центры по контролю за заболеваниями. Критерии CDC для анемии у детей и женщин детородного возраста. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 1989;38(22):400–404.

10. Салливан К.М., Мэй З., Груммер-Страун Л., Парванта И. Коррекция гемоглобина для определения анемии. Trop Med Int Heal . 2008;13(10):1267–1271. дои: 10.1111/j.1365-3156.2008.02143.x

11. Окас-Кордова С., Тапиа В., Гонсалес Г.Ф. Концентрация гемоглобина у детей на разных высотах в Перу: предложение по поправке [Hb] на высоту для диагностики анемии и полицитемии. High Alt Med Biol . 2018;19(4):398–403. doi:10.1089/ham.2018.0032

12. Такубо Т., Тацуми Н., Сато Н. и др. Оценка гематологических показателей, полученных на эталонных автоматических гематологических анализаторах шести производителей. Общественное здравоохранение J Trop Med Юго-Восточной Азии .2002; 33 (Приложение 2): 62–67.

13. Арбер Д.А., Орази А., Хассерджян Р. и соавт. Пересмотренная в 2016 г. классификация миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения. Кровь . 2016;127(20):2391–2405. дои: 10.1182/кровь-2016-03-643544

14. Buttarello M. Лабораторная диагностика анемии: полезны ли старые и новые параметры эритроцитов для классификации и лечения, как? Int J Lab Hematol . 2016;38:123–132. doi:10.1111/ijlh.12500

15.Фишер С.Л., Фишер С.П. Средний корпускулярный объем. Медицинский стажер Arch . 1983;143(2):282–283. doi:10.1001/archinte.1983.00350020108020

16. Эль-Хазми МАФ, Варси А.С. Нормальные референтные значения гематологических параметров, индексов эритроцитов, Hb A2 и Hb F с раннего детства до подросткового возраста у жителей Саудовской Аравии. Энн Сауди Мед . 2001;21(3–4):165–169. дои: 10.5144/0256-4947.2001.165

17. Бакрим С., Мотиаа Ю., Бенаджиба М., Уарур А., Масрар А. Установление референтных интервалов гематологии в здоровой популяции взрослых на северо-западе Марокко (регион Танжер-Тетуан). Пан Афр Мед J . 2018;29:169. doi:10.11604/pamj.2018.29.169.13042

18. Нордин Г., Мортенссон А., Суолин Б. и др. Многоцентровое исследование референтных интервалов для гемоглобина, основного числа клеток крови и индексов эритроцитов у взрослого населения стран Северной Европы. Scand J Clin Lab Invest . 2004;64(4):385–398. дои: 10.1080/00365510410002797

19. Al MLA, Denic S, Al JON, Narchi H, Souid A-K, Al-Hammadi S. Параметры эритроцитов у младенцев и детей с Аравийского полуострова. Am J Blood Res . 2015;5(2):101–107.

20. Серена В., Алессандро М., Маурицио Т.Н. и др. Базовые гематологические и биохимические референтные значения для здоровых взрослых мужчин из Мали. Пан Афр Мед J . 2019;32. doi:10.11604/pamj.2019.32.5.12797

21. Karita E, Ketter N, Price MA, et al. Референтные интервалы гематологии и биохимии, полученные на основе CLSI, для здоровых взрослых в восточной и южной частях Африки. PLoS Один . 2009;4(2):e4401. doi: 10.1371 / журнал.пон.0004401

22. Odhiambo C, Oyaro B, Odipo R, et al. Оценка местных референтных интервалов для гематологических и биохимических параметров в Западной Кении. PLoS Один . 2015;10(4):e0123140. doi:10.1371/journal.pone.0123140

23. Beutler E, West C. Гематологические различия между афроамериканцами и белыми: роль дефицита железа и α-талассемии на уровне гемоглобина и среднем корпускулярном объеме. Кровь . 2005;106(2):740–745. дои: 10.1182/кровь-2005-02-0713

24. Алсаид Э.С., Фархат Г.Н., Ассири А.М. и соавт. Распространение гемоглобинопатии в Саудовской Аравии на основе данных программы добрачного скрининга и генетического консультирования, 2011–2015 гг. J Epidemiol Glob Health . 2018;7:С41–С47. doi:10.1016/j.jegh.2017.12.001

Посттранскрипционное генетическое замалчивание BCL11A для лечения серповидноклеточной анемии

Пациенты и лечение

Таблица 1. Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, получавших лечение, и лекарственного препарата.

Шесть пациентов (в возрасте от 7 до 25 лет на момент включения) получали исследуемую генную терапию в период с февраля 2018 г. по март 2020 г. Медиана наблюдения за пациентами составила 18 месяцев (диапазон от 7 до 29) после инфузии. Тяжелые проявления серповидно-клеточной анемии, которые позволили включить пациентов в исследование, включали инсульт в анамнезе (3 пациента), частые вазоокклюзионные явления (2) и частые эпизоды приапизма (1) (табл. 1). У пациента 3 ранее было диагностировано и хирургически вылечено нейроваскулярное заболевание моямоя.Из-за потенциально более высокого риска последующего инсульта в процессе получения согласия был описан заранее определенный режим трансфузии, который был реализован после инфузии генно-модифицированных клеток, чтобы поддерживать максимальный уровень HbS не выше исходного уровня пациента до генной терапии. Пациенты 2 и 7, которые регулярно получали переливание крови, имели инсульт в анамнезе более 10 лет до включения в исследование, но не имели признаков нейроваскулярного заболевания на изображениях магнитно-резонансной ангиографии.После приживления трансплантата у этих двух пациентов переливание крови не продолжалось, как только наблюдалась подходящая индукция HbF.

Продукты клеток CD34+ были результатом одного цикла мобилизации, состоящего из плериксафора и афереза ​​в течение 1 или 2 последовательных дней, что дало в среднем 9,3 миллиона клеток CD34+ на килограмм (диапазон от 7,8 миллиона до 11,4 миллиона) (таблица S2). Для неманипулируемого резервного сбора потребовался дополнительный аферез в течение 1–2 дней. У одного пациента, Пациента 4, было обнаружено, что он непреднамеренно возобновил прием гидроксимочевины до и во время первого раунда мобилизации и сбора.После прекращения введения гидроксимочевины проводили дополнительный сбор резервных клеток. Протокол трансдукции дал количество копий вектора в произведенном клеточном продукте от 1,8 до 6,9 копий на диплоидный геном (таблица 1). Количество копий основного вектора, по-видимому, коррелирует с процентом трансдуцированных клеток, измеренным с помощью количественной ПЦР отдельных клеток-предшественников, происходящих от CD34, в лекарственном продукте (рис. S2). Фармакокинетический анализ бусульфана в плазме был выполнен после первых трех доз с последующей корректировкой дозы для достижения комбинированной общей целевой дозы приблизительно от 20 740 до 23 180 мкМ в минуту на литр (приблизительно от 85 до 95 мг×час на литр) (таблица S3).

Пациентам вводили лекарственный препарат BCH-BB694 BCL11A shmiR, который содержал от 4,9 до 8,3 миллионов клеток CD34+ на килограмм массы тела (таблица 1). После инфузии у всех пациентов было достигнуто приживление нейтрофилов (медиана 22 дня [диапазон от 18 до 26]) и тромбоцитов (медиана 33 дня [диапазон от 26 до 62]). Один пациент, пациент 8, получил короткий курс филграстима для лечения постинфузионной респираторной инфекции.

Показатели безопасности

Нежелательные явления 3 степени или выше не были связаны с мобилизацией, сбором или инфузией у описанных здесь пациентов.У пациента 1, у которого инфузия продукта была отложена из-за сопутствующих медицинских осложнений и чьи данные здесь не приводятся, развилось серьезное нежелательное явление. С постоянным центральным венозным катетером и после того, как пациентка подверглась воздействию эстрогена для сохранения фертильности, развился тромб правого предсердия и легочная эмболия. Большинство побочных эффектов возникали до приживления нейтрофилов и были известны как эффекты, связанные с центральным венозным доступом или миелоаблативной химиотерапией.Пациенту 8 был поставлен новый диагноз сахарный диабет 1 типа через 2 недели после инфузии, при этом у пациента была тяжелая респираторная инфекция. Наличие аутоантител предполагает, что у пациента была предрасположенность к сахарному диабету 1 типа, которая была разоблачена интеркуррентным заболеванием или обусловленностью. Все нелабораторные нежелательные явления степени 3 или выше перечислены в таблице S4. После выписки пациентов из больницы, где была проведена трансплантация, произошли три серьезных нежелательных явления: госпитализация менее чем на 24 часа по поводу лихорадки и гриппозной инфекции (1 пациент), рецидивирующий приапизм, приведший к двум госпитализациям примерно через 4 месяца после генной терапии. 1 пациент) и боль в ногах (нетипичная для серповидно-ассоциированной боли, остеомиелит исключен и вмешательство не требуется), что привело к повторной госпитализации менее чем через 24 часа вскоре после выписки (1 пациент).

Лабораторные результаты

Таблица 2. Таблица 2. Гематологические данные. Рисунок 1. Рисунок 1. Индукция фетального гемоглобина и маркировка генов после генной терапии.

На панели A показан гемоглобин (Hb), на панели B абсолютное количество ретикулоцитов (ARC) и на панели C лактатдегидрогеназа в зависимости от времени после инфузии. На панелях A, B и C обведенные точки указывают на наличие перелитых эритроцитов во время исходного образца. На этих трех панелях пациент 3 не показан из-за возобновления регулярных переливаний эритроцитарной массы.На панели D показан HbF в процентах от HbF+HbS в разное время после инфузии. На панели E показан процент F-клеток (циркулирующих неперелитых эритроцитов, которые экспрессируют HbF) в различные моменты времени после инфузии. На панелях с A по F показанные исходные значения указывают значения до генной терапии, которые представляют собой последние образцы, собранные перед инфузией клеток, для которых доступны соответствующие данные. Пациенты 2, 3 и 7 в исходный момент получали регулярные переливания крови; для пациента 4 исходный момент времени составляет 2 месяца после прекращения приема гидроксимочевины и после 3 месяцев обменных переливаний до генной терапии; для пациента 6 исходный момент времени составляет 2 недели после прекращения приема гидроксимочевины и 1 месяц после переливания крови по клиническим показаниям; и Пациент 8 в исходный момент времени получал гидроксимочевину до начала переливаний прегенной терапии.На панели G показано количество копий вектора цельной крови в периферической крови для каждого из шести пациентов в разное время после инфузии.

После инфузии лекарственного препарата BCH-BB694 BCL11A shmiR доля HbF в общем Hb увеличивалась, а затем оставалась стабильной у всех пациентов. Гемоглобин увеличился до нового исходного уровня от 9,3 до 11,4 г на децилитр у пяти неперелитых пациентов и оставался стабильным с течением времени (таблица 2 и рисунок 1А). Гемолиз продолжался у всех пациентов, но был снижен по сравнению с исходным уровнем, при этом абсолютное количество ретикулоцитов упало со 175 000–680 000 на мкл до 160 000–355 000 на мкл (рис. 1В), а лактатдегидрогеназа упала со 167–726 ЕД на литр до 217–485 ЕД. за литр (рис. 1С).Пациенту 3, который продолжал регулярные переливания до генной терапии, требовались менее частые переливания для поддержания супрессии HbS на его уровне до генной терапии (таблица S5). Во время последнего исследовательского визита в октябре 2020 г. (от 6 до 24 месяцев после инфузии) средний процент HbF, измеренный с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии у пяти пациентов без переливания крови, составлял 30,4% (диапазон от 21,6 до 40,0). У всех шести пациентов индукция HbF была одинаково высокой, со средним значением HbF/(HbF+HbS) 30,5% (диапазон 20,5%).с 4 по 41.3). Уровень общего HbF оказался стабильным во время наблюдения (рис. 1D). Индукция HbF широко распределялась по эритроцитам. Во время последнего исследовательского визита в октябре 2020 г. средний процент F-клеток среди неперелитых эритроцитов составлял 70,8% (диапазон от 58,9 до 93,6), что представляет собой значительное увеличение по сравнению с исходным уровнем (медиана 14% [диапазон от 0,7 до 25,5%). ]) (рис. 1Е). Был рассчитан средний уровень HbF на F-клетку, который был одинаково высоким с сопутствующим снижением клеточной концентрации HbS.У пациентов 3, 4, 6, 7 и 8 HbF на F-клетку увеличился с 5,0–7,1 пг на клетку до в среднем 12,7 пг на клетку (диапазон от 9,0 до 18,6) (таблица 2 и рисунок 1F). У одного пациента, пациента 2, на исходном уровне было только 0,3% F-клеток, в результате чего расчетный выброс HbF на F-клетку составил 27,4 пг на клетку. Через 24 месяца наблюдения у пациента 2 было 71% F-клеток с 9,4 пг HbF на F-клетку (таблица 2).

Поскольку экспрессия BCL11A необходима для нормального развития В-клеток, иммуноглобулины и уровни CD19+ и CD3+ оценивали исходно и через 6, 12 и 24 месяца после инфузии.Результаты указывают на нормальное развитие и функцию В-клеточного компартмента и предполагают отсутствие токсичности, что соответствует эритроид-специфической супрессии BCL11A (таблица S6).

Таблица 3. Таблица 3. Число копий вектора в периферической крови и костном мозге (копий на диплоидный геном).

Количество копий вектора в цельной периферической крови колебалось от 0,42 до 1,49 копий на диплоидный геном через 6 месяцев после инфузии и оставалось в целом стабильным в последующие моменты времени (рис. 1G). Мы специально исследовали стабильность маркировки гена в линии В-клеток CD19+, поскольку предшественники В-клеток, неадекватно экспрессирующие трансген, со временем будут подвергаться селекции.Между ранним периодом приживления от 3 до 6 месяцев количество копий вектора в клетках CD19+ было стабильным у всех шести пациентов. Маркировка генов в эритроидной линии периферической крови, которая является предполагаемой клеточной мишенью, составляла от 0,23 до 1,99 копий на диплоидный геном в самый последний момент времени. Клетки костного мозга CD34+, CD15+ миелоидного компартмента и эритроидные клетки-предшественники, определяемые как клетки гликофорина А+, CD71+ через 6 месяцев, показали сходное количество копий вектора (таблица 3).

Клинические исходы

Таблица 4.Таблица 4. Клинические явления до и после инфузии.

Ни у одного пациента не было вазоокклюзионного криза, острого грудного синдрома или инсульта после инфузии генной терапии (таблица 4). Пациенту 4 (которому инфузия была проведена 20 месяцев назад по состоянию на октябрь 2020 г.) перед генной терапией требовались частые госпитализации из-за приапизма.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.