Какой иммуноглобулин лучше при беременности: Антирезусный иммуноглобулин в клинике «Диксион»

Конфликс резус-факторов при беременности — симптомы, когда возникает

Оглавление:

Общие сведения

У подавляющего числа людей (около 85%) кровь резус-положительна. Это значит, что в ней содержится резус-фактор – белок, который находится на поверхности эритроцитов. Его наличие наследуется генетически. Этот белок отсутствует у небольшой части популяции, которая называется резус-отрицательной. На здоровье людей  отсутствие резус-фактора никак не влияет. Однако при беременности несовместимость резус-отрицательной крови матери и резус-положительной крови плода (ребенок может унаследовать резус-фактор от отца) может приводить к резус-конфликту. При этом резус-конфликт не разовьется, если у матери резус-положительная кровь, даже если кровь ребенка резус-отрицательная.

Обычно несовместимость по резус-фактору у матери и ребёнка не опасна в течение первой беременности, поскольку иммунный ответ не очень силён (хотя в небольшом проценте таких случаев проблемы на последних месяцах беременности все же могут возникнуть). При последующих беременностях иммунный ответ становится намного сильнее, т.к. у матери с резус-отрицательной кровью вырабатывается всё больше и больше антител к резус-фактору крови ребёнка. Эти антитела через плаценту проникают в кровь плода. Это и есть резус-конфликт — гемолитическое нарушение, которое может привести к различным последствиям: от заболевания новорождённых желтухой и необходимости делать переливание крови до выкидышей, рождения недоношенных детей и мертворождения. К счастью, новые методы лечения и новые лекарственные средства сильно снижают этот риск.

Причины резус-конфликта

• попадание резус-несовместимой крови плода в резус-отрицательную кровь матери во время родов, приводящее к продукции антител и последующей активации или иммунизации материнского организма на резус-положительную кровь. Если антитела в крови однажды образовались, они будут присутствовать в ней в течение всей жизни.
• попадание резус-несовместимой крови плода в резус-отрицательную кровь матери во время выкидыша, медицинского аборта, внематочной беременности, а также в случае, если в течение беременности у женщины случались кровотечения или она когда-то получила резус-положительную кровь при переливании. В связи с продукцией антител существует риск осложнений при последующей беременности.
• существует небольшая вероятность того, что антитела у резус-отрицательной женщины могут появиться при прохождении инвазивных предродовых анализов, таких как амниоцентез или биопсия хориона. В обоих случаях кровь плода может смешаться с кровью матери.

Cимптомы резус-конфликта

Резус-несовместимость между матерью и ребёнком, без иммунизации, приводит к резус-конфликту, заболеванию, характеризующемуся следующими симптомами:

• присутствие в крови матери антител к резус-фактору;
• гемолитическое заболевание плода, приводящее к анемии и нарушению функционирования  органов;
• желтуха у новорождённого ребенка, анемия, а также гипоксические (связанные с недостатком кислорода) повреждения мозга и сердца (иногда настолько серьёзные, что приводят к смерти).

Что можете сделать Вы

Как можно раньше начните готовиться к предстоящей беременности и родам. При первом визите ваш гинеколог сделает вам обычный в таких случаях анализ крови чтобы определить вашу группу крови (А, В, АВ или О) и наличие резус-фактора. Если ваша кровь резус-отрицательна, врач сделает анализ на  наличие в крови антител к резус-фактору. Таким образом, станет понятно, проходила ли раньше «активация» вашей иммунной системы резус-положительной кровью. Сделайте этот анализ до 28-ой недели беременности, т.к. примерно в это время антитела могут начать синтезироваться.

Если у вас резус-отрицательная, не активированная резус-фактором кровь, и возможно вы беременны резус-положительным ребёнком, вам должны сделать инъекцию анти-резусного иммуноглобулина в районе 28-й недели беременности. Если у женщины были кровотечения во время беременности или ей проводили амниоцентез (укол в водный пузырь, окружающий ребенка) или другие аналогичные процедуры, введение анти-резусного иммуноглобулина проводят на 7 месяце. Иммуноглобулин вводят повторно, в течение 72 часов после рождения ребенка и определения крови ребёнка как резус-положительной. Инъекции анти-резусного иммуноглобулина не дадут образовываться антителам к резус-фактору, так что последующие беременности не вызовут осложнений. Не забывайте обо всех установленных сроках и напоминайте вашему врачу, чтобы не пропустить нужное время.

Если и у вас и у отца ребёнка резус-отрицательная кровь, сообщите вашему доктору, так как инъекция анти-резусного иммуноглобулина в этом случае не требуется.

Имейте в виду, что лечение при помощи анти-резусного иммуноглобулина хорошо действует только на ту беременность, в течение которой оно проводится. Защита даётся на 12-14 недель. При каждой беременности резус-положительным ребёнком лечение иммуноглобулином нужно повторять. Резус-отрицательные женщины также должны помнить, что введение анти-резусного иммуноглобулина обязательно после выкидыша, внематочной  беременности или медицинского аборта.

Что может сделать врач

Врач при первом посещении должен определить вашу группу крови по резус-фактору.  Также он может определить резус-фактор плода при помощи амниоцентеза или биопсии хориона. С помощью анализа крови на содержащиеся в ней антирезусные антитела следят за наличием и силой иммунного ответа матери на  резус-положительную кровь плода. Если в крови матери были обнаружены антитела, врач начинает пристально наблюдать за состоянием ребёнка. По решению врача может проводиться ультразвуковое исследование, анализы крови матери, амниоцентез, кордоцентез.

Инъекции анти-резусного иммуноглобулина в положенные сроки проводят, даже если антител не обнаружено, чтобы предотвратить их образование.

Если резус-конфликт все же возник, лечение может включать внутриутробное переливание крови плоду через пуповину (кордоцентез), благодаря которому можно скомпенсировать явления анемии.

Врач решит, сможете ли вы доносить ребенка и родить в срок или придется стимулировать преждевременные роды.

После рождения ребенку проводят лечение желтухи, помещая новорождённого под специальные голубые лампы (фототерапия). В некоторых случаях лечение вообще не требуется.

Профилактика | ГБУЗ «ККБ №2»

«Прививка» для счастья

Если у Вас отрицательный резус…

Резус-фактор крови — это антиген (белок), который находится на поверхности красных кровяных клеток (эритроцитов). Примерно 15% женщин не имеют резус фактора, т.е. являются резус отрицательными. Отсутствие резус-фактора, как правило, не приносит никаких неприятностей.

Однако, если речь идет о беременной женщине, то отрицательный резус-фактор может вызвать проблемы.

Угроза резус- конфликта при беременности существует только если женщина резус- отрицательна, а отец будущего ребенка резус- положителен. В этом случае ребенок скорее всего тоже будет резус- положителен. При этом может возникнуть резус-конфликт- иммунная реакция, вследствие которой организм матери вырабатывает антитела, разрушающие эритроциты ребенка и вызывающие развитие гемолитической болезни новорожденных.

Образование антител к резус- положительной крови ребенка, возможно, не породит проблем при первой беременности. Однако, они остаются в организме матери и готовы к нападению на резус- положительные эритроциты ребенка даже через много лет. Это обстоятельство может привести к возникновению проблем при последующих беременностях: вызвать самопроизвольный аборт или привести к развитию гемолитической болезни новорожденных.

Развитие гемолитической болезни новорожденных.

1. Резус- положительный отец (+) и резус- отрицательная мать (-).
2. Беременность: резус- отрицательная мать вынашивает резус- положительного ребенка.
3. Резус- положительная кровь плода чаще всего попадает в кровоток матери в процессе родов, но возможно и в случае любого прерывания беременности, при проведении амниоцентеза, вследствие получения раны или травмы.

4. Антитела к резус- фактору остаются в крови матери и готовы к нападению на резус- положительные эритроциты в течение последующих лет.
5. При следующей беременности антитела матери проникают в кровоток плода и нападают на его резус- положительные эритроциты, вызывая гемолитическую болезнь новорожденных.

Если у женщины отрицательный резус — фактор, у мужчины — положительный, это не повод для отказа от рождения ребенка и создания семьи.

Гемолитическую болезнь новорожденного можно и необходимо предупредить до рождения.

Для этой цели вот уже несколько десятилетий в мире с успехом используются препараты иммуноглобулина человека антирезус. Они могут эффективно защищать беременность у резус- отрицательных женщин и надежно профилактировать гемолитическую болезнь новорожденных.

Антирезусный иммуноглобулин последнего поколения способен предотвратить гемолитическую болезнь новорожденных при условии, что в крови у женщины нет ранее выработанных антител. Это специально приготовленный гаммаглобулин с высоким уровнем концентрации предварительно выработанных антител к резус- положительным эритроцитам. При инъекции антирезусного иммуноглобулина разрушаются резус-положительные эритроциты, которые могли бы попасть в кровоток матери, и таким образом предотвращается образование антител. Таким образом организм ребенка будет защищен от гемолитической болезни.

Антирезусный иммуноглобулин вводят по назначению врача во время беременности. По результатам лабораторных исследований, у некоторых резус- отрицательных женщин на последних неделях беременности антитела к резус- фактору вырабатываются даже при отсутствии события, стимулирующего их выработку, и поэтому для профилактики рекомендуется произвести инъекцию полной дозы на 28-ой неделе беременности. Еще одну дозу препарата производят в течение 72 часов после рождения резус-положительного ребенка.

Антирезусный иммуноглобулин обеспечивает защиту только в том случае, если у Вас в организме до этого никогда не образовывались антитела к резус-фактору. Те женщины, у которых антитела вырабатывались в процессе предшествующей беременности, а также в случае переливания резус-положительной крови, не могут быть защищены с помощью препарата. Вот почему при каждой беременности важно проводить инъекции антирезусного иммуноглобулина в течение предписанного периода времени.

Иммуноглобулин против гепатита В (ИГГВ) во время беременности для предотвращения передачи вируса гепатита B (ВГВ) от матери к ребенку

Вопрос обзора
Нашей целью было рассмотреть доказательства пользы и вреда инъекции ИГГВ беременным женщинам в течение последних трёх месяцев беременности в сравнении с отсутствием лечения для предотвращения передачи вируса гепатита B от матери к ребенку.

Актуальность
 Вирус гепатита В является вирусом, поражающим печень. Когда инфекция продолжается в течение длительного времени, ее называют «хронической». Это может привести к поражению печени, а также стать причиной печеночной недостаточности и рака печени.

В основном, гепатит B передается при контакте с зараженной кровью, но чаще всего от матери к ребенку в утробе. Гепатит B широко распространен в Африке и Азии, и при заражении во время беременности инфекция представляет большую опасность для будущего ребенка. Как правило, на ранних стадиях инфекции не проявляются никакие симптомы. Однако у 85% детей, зараженных от своих матерей при рождении, развивается хроническая инфекция ВГВ.

ИГГВ — это вещество, полученное из человеческой крови, которое используется для предотвращения передачи инфекции ВГВ от матери к ребенку. При введении ИГГВ беременным женщинам, зараженным ВГB, высокий уровень антител (белки, вырабатываемые иммунной системой) к вирусу легко проникают через плаценту к ребенку для защиты от инфекции. Это эффективнее всего в течение последней трети беременности.

Дата поиска

Мы провели поиск доказательств 22 декабря 2016 года.

Источники финансирования исследований

Четыре клинических испытания были финансированы фармацевтической компанией или группой с финансовой (или другой) заинтересованностью в результатах исследований.

Характеристика исследований

После поиска медицинской литературы на предмет соответствующих испытаний, мы выявили 36 клинических испытаний, в которых приняли участие 6044 беременные женщины с признаками инфекции ВГB. Все испытания были проведены в Китае. Все клинические испытания и их результаты были подвержены высоким рискам смещения, что делает более вероятной переоценку пользы и недооценку вреда.

Основные результаты

В исследованиях оценивали только статус поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) (белки на поверхности ВГВ, которые провоцируют выработку антител иммунной системой организма при контакте с ВГВ), ДНК вируса гепатита B (HBV-DNA) (саморазделяющийся материал ВГВ, который несет в себе генетическую информацию) и антигена «е» гепатита B (HBeAg) (белки крови, которые указывают на то, что вирус в печени все еще активен) у новорожденных. Не было какой-либо информации о влиянии ИГГВ на смертность по всем причинам (новорожденного или матери), об антителах к внутреннему антигену вируса гепатита B (белки, производимые иммунной системой, которые прикрепляются к вирусу и разрушают его), об эффективности ИГГВ с точки зрения затрат и побочных эффектов.

Антенатальное (до рождения) введение ИГГВ может повлиять на профилактику передачи ВГВ от матери к ребенку, поскольку большее число младенцев, которые подверглись лечению, по сравнению с младенцами, не получившими лечение, не имели антигена HBsAg или HBV-DNA; однако, оба результата могли оказаться под влиянием способа проведения испытаний и быть с высоким риском смещения. Авторы не смогли сформулировать какие-либо выводы о побочных эффектах ИГГВ у беременных женщин c ВГВ инфекцией. Необходимо провести хорошо продуманные клинические испытания с низким риском смещения, чтобы выявить пользу и вред ИГГВ в сравнении с отсутствием лечения у беременных женщин с ВГВ.

Качество доказательств

Из-за очень низкого качества доказательств в этом обзоре мы не знаем, оказывает ли антенатальное введение ИГГВ влияние на процент новорожденных с HBsAg и HBV-DNA, по сравнению с отсутствием лечения. Мы не смогли сформулировать какие-либо выводы о смертности новорожденных и матерей, поскольку не обнаружили данных.

Резус — конфликт при беременности

Резус — конфликт является гемолитическим нарушением, которое может привести к негативным последствиям различности сложности: от заболевания новорожденного желтухой до рождения недоношенных детей. Повышается риск выкидыша.

Понятие резус – конфликта

Около 85% людей имеет кровь положительного резус — фактора. На поверхности эритроцитов находится резус — фактор белок, его наличие наследуется генетически. У некоторых людей белок отсутствует и тогда резус – отрицательный. Данный фактор никоим образом не отражается на здоровье человека. Но при беременности, если у матери кровь имеет резус отрицательный, а у ребенка положительный (при наследовании крови от отца) возникает резус — конфликт. Он не может развиться, если у матери резус положительный, а у ребенка – отрицательный.

В течение первой беременности в большинстве случаев несовместимость по резус-фактору не опасна. Иммунный ответ при первой беременности не очень силен, хотя на последних месяцах беременности у некоторых может проявиться. При повторной беременности иммунный ответ становится сильнее, ведь у матери с резус-отрицательной кровью начинает вырабатываться все больше антител к резус-фактору крови ребенка. Они через плаценту попадают в кровь плода.  При этом и возникает резус — конфликт.

Как проявляется резус – конфликт

Особых клинических проявлений у будущей мамы резус-конфликт не вызывает. Обнаруживается резус-фактор только по наличию в крови антител.

Резус-конфликт влияет на развитие гемолитической болезни плода, она может привести к гибели ребенка с 20 по 30 неделю беременности, преждевременным родам.

Симптомами резус — конфликта у плода считаются: гипоксическое поражение органов, наличие в крови незрелых эритроцитов, анемия, спеленомегалия. Степень проявления резус — конфликта зависит от формы гемолитической болезни.

Отечная форма гемолитической болезни выражается в утолщении плаценты, увеличении количества околоплодных вод, появлении отеков. Может развиться водянка плода, увеличение массы тела плода в два раза, что очень опасно для малыша.

При анемичной форме гемолитической болезни наблюдается увеличение селезенки, печени ребенка, желтушной окраске кожи новорожденного.

Как диагностировать резус — конфликт

На самом раннем сроке врач-гинеколог выясняет Rh-принадлежности беременной женщины и ее мужа. Должны быть собраны все сведения, имелись ли переливания крови у женщины, были ли выкидыши, как закончились предыдущие беременности.

Для определения класса и титра антирезусных антител в крови проводится диагностика резус — конфликта каждые два месяца в начале беременности, а начиная с 35 недели еженедельно. Этот анализ хоть и выявляет антитела, но не дает представления о состоянии плода.

Поэтому проводятся УЗИ-исследования, с 2 по 36 неделю должно быть проведено четыре обследования, которые позволят наблюдать динамику роста плода и его развитие. Оцениваются размеры живота плода и внутренних органов, величина плаценты, расширение вен пуповины, наличия многоводия.

Степень возможной гипоксии плода позволит определить фонокардиография, электрокардиограмма. Пренатальная диагностика методами исследования околоплодных вод (амниоцентез) и исследования пуповинной крови (кордоцентез) в динамике дает очень важные результаты.

Как лечить резус — конфликт

Чтобы ослабить резус-конфликт всем беременным с отрицательным резус-фактором на сроке 10-12 недель, а также повторно в 22-24 недели и 32-34 недели проводят курсы  специальной терапии, которая включает антигистаминные средства, препараты железа и кальция, метаболические средства, комплекс витаминов, кислородотерапию.

На сроке более 36 недель, если состояние плода и матери позволяют, возможно, самостоятельное родоразрешение.

Если состояние плода вызывает опасения, на сроке 37-38 недель проводится плановая операция кесарево сечение.

Возможно, врач сочтет нужным назначить беременной во второй половине беременности процедуру плазмафереза, которая позволит снизить количество антител к Rh (+) в крови матери. При поражении плода  сразу после родов начинается лечение новорожденного, проводится процедура переливания Rh-отрицательной крови или плазмы однородной группы.

Кормить грудью ребенка с признаками гемолитической болезни в течение первых двух недель не разрешается. Если состояние новорожденного не вызывает опасений, маме делают инъекции антирезусного иммуноглобулина и кормление грудью проводятся без ограничения. 

Минздрав допустил лечение беременных ковид-глобулином по жизненным показаниям

Лечить беременных и недавно родивших женщин от коронавируса ковид-глобулином можно, но только по жизненным показаниям, следует из новых рекомендаций Минздрава по медпомощи беременным, роженицам и новорождённым при COVID-19.

Ковид-глобулин указан как один из методов лечения в пункте «Патогенетическое лечение беременных, рожениц и родильниц с COVID-19».

В документе уточняется, что препарат не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарств и противопоказан к применению во время беременности, поскольку его безопасность не изучали в контролируемых клинических исследованиях. «Его назначение этой категории пациентов попадает под категорию off-label и возможно только по жизненным показаниям», — говорится в методических рекомендациях.

Как отмечается, при оказании медпомощи пациентам в стационарах по жизненным показаниям врачебная комиссия может разрешить назначение лекарств, не включённых в список ЖНВЛП. Решение фиксируется в медицинских документах пациента и заверяется подписью медработника и заведующего отделением.

«Препарат назначается внутривенно, начальная скорость введения — от 0,01 до 0,02 мл/кг массы тела в минуту в течение 30 минут. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать до 0,12 мл/кг массы тела в минуту», — говорится в рекомендациях.

Читайте также:

• Минздрав: передача COVID-19 от матери ребёнку маловероятна • Более 44 тысяч беременных заразились COVID-19 в России с начала пандемии • Опубликованы новые данные по использованию «Спутник V» при беременности

Использование ковид-глобулина противопоказано при повышенной чувствительности к иммуноглобулину человека и компонентам препарата, аутоимунных заболеваниях и кормлении грудью.

Как следует из инструкции к ковид-глобулину, в препарате содержатся белки плазмы человека, из которых иммуноглобулин G составляет не менее 95%. В нём также есть антитела, активные против коронавируса. В инструкции сказано, что ковид-глобулин зарегистрирован по процедуре для препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения и ликвидации ЧС. Его применение возможно только в медицинских организациях, у которых есть лицензия. 

Ранее сообщалось, что Минздрав РФ рекомендовал беременным, входящих в группу риска, сделать прививку от коронавируса после 22-й недели беременности.

Дозировка IgG во время беременности

Вопрос:

17.06.2019
Как часто вы следите за уровнем Ig у беременных пациенток, принимающих Хизентру? Какие изменения вы бы внесли для этого пациента – либо в лечении, либо в последующем наблюдении?

Ответ:

Заместительная терапия гамма-глобулином и использование гамма-глобулина при аутоиммунных заболеваниях безопасны во время беременности.Необходимость материнского IgG для инфузии иммуноглобулина плоду в течение третьего триместра требует, чтобы доза была достаточной для поддержания адекватного уровня IgG в плазме у матери во время беременности. Профилактика инфекции может также потребовать изменения дозы во время беременности, поскольку увеличение объема распределения потребует увеличения дозы гамма-глобулина для поддержания того же уровня в крови. Объем плазмы увеличивается во время беременности примерно на 30-50% с пиком примерно на 32-34 неделе беременности.

Schaffer и Newton в 1994 г. рекомендовали увеличить дозу гамма-глобулина на 25% во втором триместре (1). Другие предлагают увеличить дозу на 30-60% во время беременности. Обычно требуется 5 периодов полувыведения, прежде чем изменение дозы приведет к стабильному уровню в крови; но поскольку беременность приводит к постоянному изменению объема распределения гамма-глобулина, нет определенного времени, в которое будет достигнут стабильный уровень. Минимальные уровни обратно пропорциональны риску инфекции, и дозировку следует титровать в зависимости от клинического результата, а не искать конкретную концентрацию (2,3).Это применимо независимо от того, используется ли внутривенное или подкожное замещение, хотя время уровня в крови более важно для внутривенного введения, поскольку существует большая вариабельность уровней (4).

Мне не удалось найти официальных рекомендаций по частоте контроля концентрации IgG при беременности.

Таким образом, я бы предложил увеличить дозу гамма-глобулина п/к или в/в примерно на 25-50%, начиная с конца первого или второго триместра. Я бы контролировала уровни в первом и третьем триместре или чаще, если бы были клинические признаки инфекции.Я бы стремился к уровню выше 800 мг/дл в течение третьего триместра, чтобы обеспечить адекватную концентрацию гамма-глобулина у новорожденного. Я бы уменьшил дозу сразу после родов и перепроверил бы уровень через 4-8 недель.

1. Шаффер Ф.М., Ньютон Дж.А. Внутривенное введение гамма-глобулина женщинам с общим вариабельным иммунодефицитом во время беременности: клинический случай и обзор литературы. J Perinatol 1994;14:114-117.
2. Оранж, Джордан С. и др.«Влияние минимальных IgG на заболеваемость пневмонией при первичном иммунодефиците: метаанализ клинических исследований». Клиническая иммунология 137.1 (2010): 21-30.
3. Шапиро, Ральф С. и др. «Новая парадигма первичного иммунодефицита: индивидуализация дозы и доставки иммуноглобулина для улучшения результатов». Журнал клинической иммунологии 37.2 (2017): 190-196.
4. Бергер, Мелвин и др. «Фармакокинетика подкожных иммуноглобулинов и их применение в дозировании заместительной терапии у больных с первичными иммунодефицитами.» Клиническая иммунология 139.2 (2011): 133-141.

Надеюсь, эта информация поможет вам и вашей практике.

Всего наилучшего.
Деннис К. Ледфорд, доктор медицины, FAAAAI

Влияет ли уровень IgG в материнской сыворотке во время беременности при первичном дефиците антител на уровень IgG у новорожденного?

Назначение . Выяснить, влияет ли на уровень IgG в сыворотке новорожденного низкий уровень IgG в сыворотке матери во время беременности у двух впервые диагностированных пациенток с первичным дефицитом антител. Метод . Уровень IgG в пуповинной крови младенцев сравнивали с уровнем IgG матери у 2 матерей с впервые диагностированным первичным дефицитом антител, которые отказались от заместительной терапии IgG во время беременности. Результаты . Обе матери родили здоровых детей с нормальным уровнем IgG при рождении. Выводы . Нормальные уровни IgG и крепкое здоровье у этих двух детей, несмотря на низкий уровень IgG у матери на протяжении всей беременности, поднимают интересные вопросы для обсуждения механизмов переноса иммуноглобулинов матери и плода при первичном дефиците антител.

1. Введение

Принято считать, что плод и новорожденный зависят от трансплацентарного переноса антител IgG от матери для иммунной защиты до созревания собственного гуморального иммунитета. IgG является единственным классом иммуноглобулинов, который в значительной степени проникает через плацентарный барьер человека. Передача IgG от матери к плоду происходит на протяжении всей беременности через эндосомы в синцитиотрофобластах плаценты посредством рН-зависимого механизма, включающего рецепторы FcRn, с возможной ролью других рецепторов Fc IgG, которая еще полностью не выяснена.На передачу влияют материнские концентрации IgG и специфических антител, подкласс IgG, гестационный возраст, целостность плаценты и природа антигена, причем более интенсивно это происходит для зависимых от тимуса антигенов [1].

Транспорт IgG к плоду начинается в основном во втором триместре беременности и максимален в третьем триместре. Подкласс IgG1 транспортируется наиболее эффективно, а IgG2 наименее эффективно, а перенос пневмококковых антител, по-видимому, зависит от серотипа и подкласса IgG [2, 3].

Общий вариабельный иммунодефицит (CVID) и синдром гипер-IgM (HIGM), который ранее был включен в понятие CVID, представляют собой гетерогенные первичные состояния дефицита антител, характеризующиеся низким уровнем IgG и нарушенным ответом антител. Лечение обоих этих состояний включает восполнение дефицита IgG, а также мониторинг и лечение инфекций, аутоиммунных заболеваний и других осложнений. Заместительная терапия иммуноглобулином (ЗИТ) может проводиться внутривенно (ВВИГ) или подкожно (ППСКГ).

Если у беременных с CVID или HIGM не было RIT, плацентарный перенос IgG может быть снижен, вызывая дефицит защитных антител для защиты плода от внутриутробных инфекций. Это отсутствие пассивного иммунитета может также увеличить риск заражения ребенка в первые несколько месяцев жизни, пока его иммунная система не созреет.

В настоящее время нет опубликованных протоколов по ведению пациентов с ОВИН или HIGM во время беременности. Считается, что у матерей с ОВИН, получающих терапию внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), экзогенный IgG передается через плаценту по той же схеме, что и эндогенные иммуноглобулины, и поэтому матерям рекомендуется продолжать регулярную РИТ (внутривенным или подкожным путем) и поощрять грудное вскармливание своих детей. 4–8].

Лечение ОВИН или HIGM, первых диагностированных во время беременности, является более сложным и до сих пор не рассматривалось в литературе. Мы сообщаем о нашем опыте с 2 женщинами в этой ситуации, которые отказались от заместительной иммуноглобулиновой терапии во время беременности.

2. Истории болезни

2.1. Пациент 1

40-летняя женщина, беременная вторым ребенком, была осмотрена по поводу рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей. Она перенесла серию простуд и приступов продуктивного кашля после рождения своего первого ребенка, рожденного путем кесарева сечения в срок, 3 года назад.В возрасте 20 лет ей потребовалось 6 месяцев пероральной терапии преднизолоном по поводу низкого уровня тромбоцитов.

Анализы крови на 9 неделе беременности подтвердили общий IgG 2,5 г/л (норма 6,0–16,0), IgM 1,22 г/л (0,5–1,9) и IgA <0,056 г/л (норма 0,8–2,8). ). При иммуноэлектрофорезе парапротеина не было. Количество ее В-клеток было нормальным и составляло 0,17 × 109/мл, и у нее было нормальное количество Т-клеток CD4 и CD8.

Ей было рекомендовано начать иммуноглобулиновую терапию для лечения ОВИН, но, несмотря на несколько подробных обсуждений с медицинским персоналом, она не хотела этого делать до тех пор, пока не родила ребенка путем планового кесарева сечения.Во время беременности пациентка чувствовала себя хорошо, у нее были лишь незначительные инфекции верхних дыхательных путей, не требующие антибактериальной терапии.

Здоровая девочка весом 3150 г/л родилась в срок, и анализ пуповинной крови, представленный в таблице 1, показал общий IgG 5,5 г/л (нормальный диапазон пуповинной крови: 5,2–18,0 г/л), IgA <0,18 г/л, и IgM <0,23 г/л. Подклассы IgG показали IgG1 4,07 г/л, IgG2 0,13 г/л, IgG3 0,51 г/л и IgG4 <0,083 г/л. Пневмококковые антитела при 2  мк г/мл и антитела к Hib при 0.03  мк мкг/мл были субтерапевтическими согласно принятым значениям [9–11], но уровень был удовлетворительным для столбнячного анатоксина при 0,43 МЕ/мл [12, 13]. Количество В-клеток CD19 и Т-клеток CD4 было нормальным, но Т-клеток CD8 было немного снижено. Ребенок находился на грудном вскармливании и оставался здоровым в младенчестве. Повторная оценка сывороточного иммуноглобулина в возрасте одного года показала нормальный уровень.

8
9 4 (33.3) .
8
9 4 (33.3)

3 . 8 8 9 8 Тест (Units) пациента 1 Baby из пациента 1 Reverse Catio пациента 2 Baby от пациента 2 Reversio IgG (г/л) 2.5 5.5 5.5 2.20 4.3 4.3 9.2 2.14 Pneumococcal Antiboly Z / мл (защитный уровень> 20 грн / мл) 2,0 2.0 1.0 8.0 Образец — H. Г.С. H. Антитела против столбняка ед/мл (защитный уровень >0.01 U / ML) 0.31 0.31 0.39 1.39 0.24 — Нормальный ассортимент сыворотки IgG для взрослых: 6.0-16,0 г / л . Нормальный диапазон IgG пуповинной крови: 5,2–18,0  г/л. Рубец после кесарева сечения у пациентки инфицировался, и ему потребовались антибиотики. Она начала регулярную терапию ВВИГ через 2 месяца после тщательного исследования выработки специфических антител после вакцинации.Компьютерная томография грудной клетки показала легкие бронхоэктазы, но тесты функции легких были в основном нормальными. Примерно через 6 лет после родов она была относительно свободна от инфекций, но у нее развился рецидив идиопатической тромбоцитопении (ИТП), а также развилась аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА). 2.2. Пациент 2 38-летняя женщина была обследована на предмет подозрения на парвовирусную инфекцию в первом триместре ее второй беременности, так как у 4 детей в детском саду, где она работала, было подозрение на вирусную инфекцию «пощечины».Ее результаты показали предыдущее воздействие и иммунитет (антитела IgG к парвовирусу, но не антитела IgM). Однако было обнаружено, что ее сывороточные иммуноглобулины IgG были низкими. Раньше она чувствовала себя хорошо, без каких-либо серьезных инфекций носовых пазух, ушей, грудной клетки или желудочно-кишечного тракта. Ее первая беременность протекала без осложнений, и она родила здорового мальчика. Наши первоначальные исследования в первом триместре подтвердили низкий уровень общего IgG 4,3 г/л (норма: 6,0–16,0), низкий уровень IgA 0,56 (норма: 0,8–2,8) и высокий уровень IgM 8.32  г/л (норма: 0,5–1,9). Иммуноэлектрофорез не выявил никакого парапротеина, объясняющего этот профиль. Измерения подкласса IgG в сыворотке показали низкий уровень IgG 1 (3,07 г/л) и нормальные уровни IgG2, IgG3 и IgG4. Антитела к пневмококку и антитела Haemophilus были низкими, а антитела к столбняку были нормальными. Имелась лимфопения с низким количеством Т- и В-клеток и низким количеством субпопуляций CD4 и CD8. Доля В-клеток была высокой (35%) с небольшим снижением доли Т-клеток (54%) и нормальным соотношением CD4-CD8.Классификация CVID следующая: класс Warnatz = 1a, класс Piqueras = MB1 и EuroClass = SmB (-) Tr (норма) 21 (низкий). Скрининг аутоантител, RF, ANCA, TPO и ACA (IgG) были отрицательными, но ACA IgM был слегка повышен до 13,1.MPLU/мл (норма: 0–9,8). Она чувствовала себя хорошо и очень неохотно предпринимала какие-либо дальнейшие исследования (высокий уровень IgM) или новые методы лечения, поэтому мы договорились об ее наблюдении на инфекции и проверке сывороточных иммуноглобулинов во время ее беременности. Хотя она оставалась здоровой, повторные сывороточные IgG в третьем триместре были ниже (3.6 г/л), IgM оставался повышенным на уровне 8,16 г/л, а IgA был 0,57 г/л. Лимфопения, отмеченная в первом триместре, нормализовалась. Мы обсудили, что передача иммуноглобулинов матери и плода произошла в третьем триместре беременности, и настоятельно рекомендовали заместительную терапию иммуноглобулином. После детального обсуждения плюсов и минусов с медперсоналом она приняла взвешенное решение рассматривать это только после рождения своего малыша. У нее были доношенные нормальные роды здорового ребенка женского пола весом 3570 граммов, и анализ пуповинной крови показал общий IgG 9.2 г/л (нормальный диапазон пуповинной крови: 5,2–18,0 г/л), IgA <0,18 г/л и IgM <0,23 г/л. Недостаточно образца для измерения подклассов IgG и специфических антител. Мать кормила ребенка грудью с рождения. Она отложила визит в послеродовую клинику, но подтвердила, что она и ее ребенок здоровы. Анализы крови, проведенные ее лечащим врачом через 10 месяцев после родов, показали низкий уровень IgG (5,2 г/л), низкий уровень IgA (0,7) и повышенный уровень IgM (10,5 г/л) у матери, которая подтвердила свое хорошее здоровье, но отказалась от дальнейших исследований. для ХИГМ.Ребенок был свободен от инфекции и хорошо себя чувствовал, а ее сывороточные иммуноглобулины в 10 месяцев были нормальными (IgG 5,07 г/л, IgM 0,38 г/л и IgA 0,18 г/л). Мать уехала из нашего района и не посещала последующие наблюдения. 3. Обсуждение Мы представляем двух женщин с низким уровнем IgG во время второй беременности. Первый перенес инфекцию грудной клетки в течение предшествующих трех лет и ранее лечился от предполагаемой идиопатической тромбоцитопении. Второй пациент не имел истории инфекций.Обе матери обсуждали RIT с консультантами-иммунологами. Обсуждались важность передачи материнско-фетального иммуноглобулина для защиты плода и новорожденного, а также потенциал продуктов крови (включая ВВИГ) для передачи ранее неизвестных инфекций (например, прионов). Обе матери решили отложить RIT до тех пор, пока не родят детей. Несмотря на низкий уровень материнского IgG, оба родили здоровых детей с нормальным общим IgG пуповинной крови. Пациентка 1 начала РИТ через 2 месяца после родов.Пациентка 2 решила отложить РИТ, так как у нее не было симптомов, а ее сывороточный IgG составлял 5,2 г/л через 10 месяцев после родов (по сравнению с 3,6 г/л в третьем триместре). Отношение IgG пуповинной крови к материнскому, отмеченное у наших женщин с дефицитом антител, находилось в диапазоне от 0,75 до 2,86 у здоровых женщин [14]. Интересно, что соотношение было одинаковым в обеих парах мать/ребенок, несмотря на значительно различающиеся уровни общего материнского IgG, а коэффициент переноса был немного выше у пациентки 1, у которой был более низкий уровень материнского IgG, что подтверждает активный процесс переноса для поддержания уровня IgG плода. . Коэффициенты переноса специфических IgG удалось рассчитать только для пациента 1 из-за недостаточности образца у новорожденного 2. Здесь коэффициенты переноса специфических антител IgG к столбнячным и пневмококковым капсулярным полисахаридам были сохранены, но коэффициент переноса был значительно снижен для Haemophilus influenzae б (Хиб). Важно отметить, что оба наших ребенка оставались здоровыми и не инфицированными после рождения, с нормальными сывороточными иммуноглобулинами, и ни один из них не перенес инфекцию Hib или S.пневмонии. Наши результаты поднимают интересные вопросы о физиологических механизмах, которые могут работать для поддержания нормальных уровней IgG плода, когда уровень материнского IgG низкий. Наблюдения за тем, что уровень антител в пуповинной крови новорожденных выше, чем у матерей, датируются несколькими десятилетиями, но их не принимали во внимание или связывали с ошибкой измерения. В 1966 году исследование из клиники Скриппса, Калифорния, с использованием более «продвинутых методов» пришло к выводу, что уровень IgG в пуповинной крови был значительно выше, чем у матери, и объяснил это активным плацентарным транспортом [15].В 1968 г. финское исследование обнаружило значительно более высокие титры IgG-антител в сыворотке пуповины новорожденных по сравнению с материнскими титрами в 7 из 12 исследованных антител [16]. Другие исследования показали, что низкие материнские значения , а не обязательно предсказывают столь же низкие уровни в пуповинной крови; на самом деле они, как правило, превышали материнский уровень [17]. В 1996 г. сообщалось об обратной зависимости между материнским и фетальным уровнями антител IgG к простому герпесу, столбнячному анатоксину, стрептолизину О и S. pneumoniae [18]. Мы предполагаем, что «повышенная регуляция» FcRn и других рецепторов Fc IgG в эндосомах синцитиотрофобласта может помочь увеличить транспорт IgG от матери к плоду, когда уровень материнского IgG низкий. Это может объяснить, почему обе наши пациентки родили детей с нормальным IgG и высоким коэффициентом переноса IgG, несмотря на низкий уровень IgG у их матерей. Несмотря на то, что высокий коэффициент передачи был достигнут без заместительной терапии IgG у наших двух пациентов, уровень IgG у новорожденного пациента 1 считается низким и мог бы быть повышен, если бы мать получала терапию ВВИГ во время беременности, и это могло также улучшить ее Hib уровень, обеспечивающий оптимальную защиту новорожденного. Недавний интерес во всем мире к иммунизации матерей направлен на защиту новорожденных в первые несколько месяцев жизни (до того, как первичная иммунизация станет эффективной), и в основе этого лежит демонстрация сильной положительной корреляции между материнским и младенческим ответом специфических антител к вакциноуправляемым инфекциям, таким как коклюш, столбняк, Haemophilus и пневмококк [19]. Матери с первичным дефицитом антител (например, CVID и HIGM) неспособны эффективно реагировать на иммунизацию и поэтому должны полагаться на инфузии иммуноглобулинов (IVIg или SCIg) для повышения уровня специфических антител.В подробном исследовании двух матерей с ОВИН, получавших ВВИГ, и их новорожденных было продемонстрировано, что уровни IgG в пуповинной крови были выше, чем у материнских IgG; подклассы IgG1, IgG3 и IgG4 переносились преимущественно по сравнению с IgG2; антибелковые (столбнячные) антитела IgG были эквивалентны материнским уровням или превышали их, с хорошим переносом полисахаридных (Hib) антител IgG; и индексы авидности анти- Streptococcus pneumoniae были одинаковыми у матерей и их новорожденных [6]. Таким образом, при первичном дефиците антител невозможно переоценить потенциальную пользу иммуноглобулиновой терапии как для беременной матери, так и для ребенка. 4. Заключение Женщины с гипогаммаглобулинемией могут рожать здоровых детей с нормальным уровнем IgG, но важно тщательное наблюдение как за матерью, так и за ребенком. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять трансплацентарный перенос защитных антител IgG при наличии низких уровней IgG в материнской сыворотке. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи. Благодарности Авторы благодарят всех сотрудников, принимавших участие в лечении пациента 1 и пациента 2 в отделении клинической иммунологии больницы Сент-Хельер и в родильных отделениях больницы Сент-Хелиер и больницы Ист-Суррей, Суррей, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО. Внутривенная иммуноглобулиновая терапия у беременных с системной красной волчанкой и рецидивирующим самопроизвольным абортом | Ревматология Аннотация Цели. Мы стремились проверить исходы для матери и плода у пациенток с СКВ, перенесших рецидивирующий самопроизвольный аборт (РСА), получавших только внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) во время беременности, и выяснить, сопровождается ли клинический ответ на лечение ВВИГ модификациями антител, связанных с СКВ, и уровней комплемента. Методы. Двенадцать беременных с СКВ-РСА получали высокие дозы ВВИГ и сравнивались с 12 беременными с СКВ-РСА, получавшими преднизолон и НПВП.Их оценивали по клиническому ответу [шкала индекса активности волчанки — беременность (LAI-P)] и на ANA, анти-дцДНК, анти-Ro/SS-A или La/SS-B, aCL, LAC, C4, C3 до и во время беременности, а также до и после каждого курса лечения. Также оценивался исход беременности в обеих группах. Результаты. Характеристики групп были однородными в начале беременности. Благоприятный клинический ответ после лечения IVg был отмечен у всех пациентов, а средний LAI-P снизился с 0.от 72 ± 0,43 в начале беременности до 0,13 ± 0,19 в конце беременности ( P < 0,0001). У большинства пациентов наблюдалась тенденция к нормализации уровней антител и комплемента. Эти клинические и лабораторные улучшения были значительными по сравнению с контрольной группой. Беременность успешно наступила у 12/12 (100%) пациенток с СКВ-РСА со средней оценкой по шкале Апгар 8,92. Три пациентки в контрольной группе были абортированы (25%). Выводы. ВВИГ имеет высокую частоту ответа у беременных с СКВ-РСА и может считаться безопасным и эффективным. Введение СКВ — это аутоиммунное заболевание, которое чаще всего ставит под угрозу беременность. Действительно, в большинстве исследований при анализе взаимосвязи между СКВ и беременностью сообщается об увеличении рисков для плода и матери особенно при протекании беременности при активной СКВ [1]. Потенциальные нежелательные явления включают выкидыш, преждевременные роды, задержку внутриутробного развития плода и вспышки активности волчанки, которые могут варьироваться от легких клинических проявлений до угрожающих жизни состояний.Наиболее важными предикторами неблагоприятного акушерского исхода являются активность волчанки и наличие аФЛ, которые вместе с предполагаемыми клиническими признаками могут привести к АФС. Материнская заболеваемость может быть тяжелой во время обострения СКВ, а само лечение ограничено беременностью: тем не менее, активная СКВ подвергает эмбрион, плод и новорожденного огромному риску [2]. Рецидивирующий самопроизвольный аборт (РСА), определяемый как наличие трех или более предыдущих последовательных невынашиваний беременности, нередко встречается у больных СКВ.При лечении больного СКВ преследуют цель подавить активность заболевания и предотвратить начало органного поражения. Ясно, что у беременных пациенток с волчанкой возникают дилеммы в отношении надлежащего лечения для контроля активного заболевания, взвешивания потенциальных преимуществ и рисков [3]. На сегодняшний день предложено много методов лечения, но терапия СКВ во время беременности по-прежнему остается эмпирической, а не доказательной, как правило, небезопасной и адаптированной к ситуации каждой пациентки [4–6]. Внутривенная терапия иммуноглобулином (IVIg) в настоящее время одобрена для лечения нескольких аутоиммунных заболеваний и во всех случаях, в которых предполагается непосредственное участие патогенных аутоантител или иммунных комплексов [7–10].Кроме того, он также используется при невынашивании беременности и бесплодии [11–13]. В последние годы было собрано много сообщений об использовании ВВИГ при СКВ. Крупнейшее исследование небеременных пациентов с СКВ (20 пациентов) продемонстрировало 85% ответ на лечение [14], а в нескольких небольших сериях случаев с участием 3–12 пациентов общая эффективность варьировала от 33% до 100%. Поскольку лечение СКВ часто включает иммунодепрессанты, ВВИГ, помимо иммуномодулирующих свойств, обеспечивают защиту от инфекций у пациентов с иммуносупрессией. До сих пор не было описано никаких предыдущих сообщений о пациентах с СКВ и РСА, получавших ВВИГ во время беременности. Принимая во внимание потенциал ВВИГ, эффективность этой терапии у пациенток с СКВ и акушерскими осложнениями, связанными с антифосфолипидами, хорошие результаты, описанные в литературе, неудовлетворительный ответ наших пациенток на другие виды лечения при предыдущих беременностях и, наконец, учитывая наш опыт при СКВ, ВВИГ и беременности мы применяли ВВИГ при СКВ при беременности. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить эффективность лечения ВВИГ в отношении исхода для матери и плода у беременных пациенток с СКВ, страдающих РСА. Для этого была отобрана контрольная сопоставимая по возрасту и этнической принадлежности группа беременных с СКВ и РСА, получавших стандартную терапию во время беременности. Пациенты и методы субъектов Двенадцать итальянских пациенток европеоидной расы, страдающих СКВ и РСА, которые были направлены в отделение гинекологии и акушерства, S.Giacomo Hospital, ASL RMA, Рим, Италия, и/или в Центр профилактики, диагностики и терапии рецидивирующих самопроизвольных абортов, ASL RMC, Рим, Италия. Эта популяция состояла из восьми пациентов, страдающих только СКВ и РСА, и четырех пациентов с СКВ и АФС из-за наличия аФЛ и РСА. Диагнозы СКВ и АФС устанавливались в соответствии с международными рекомендациями (все пациенты соответствовали пересмотренным критериям ACR для СКВ и клинико-лабораторным критериям Саппоро и пересмотренным критериям диагностики АФС) [15–17].Ни у одного из описанных здесь пациентов не было выявлено каких-либо инфекционных или паразитарных заболеваний. Средний возраст пациентов составил 34,67 ± 4,27 года (табл. 1). Таблица 1. Исход 12 беременных с СКВ-РСА, получавших ВВИГ, по сравнению с контрольной группой 4 1 Группа, получавшая ВВИГ (А) против группа, не получавшая ВВИГ (В) . . Состояние доставки . Неделя беременности . Вес (кг) . Оценка по шкале Апгар (высшая оценка 10) . Возраст (лет) . Количество предыдущих абортов . . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . + CS CS 38 38 3,80 3,35 9 8 35 30 3 3 CS КС 38 36 4.20 2,95 9 9 37 39 3 3 CS SD 38 33 3,20 3,45 9 9 32 32 3 3 CS С.А. 38 7 4,02 Н.А. 9 Н.А. 40 35 3 3 CS SA 38 11 a 3 9,0 9,050 Н.А. 9 Н.А. 34 34 3 3 CS CS 36 42 2,93 4,26 10 9 39 37 3 3 CS SD 38 37 3,30 2,89 8 9 36 41 3 3    УС УС 36 39 2.20 2,80 10 8 23 33 4 3 CS SD 38 36 3,40 3,15 9 8 34 31 4 3 CS CS 36 36 2,20 2,75 8 7 35 36 4 3 SD CS 38 38 2.90 3,40 9 8 35 39 4 4 CS С.А. 38 23 3,60 Н.А. 8 Na 36 36 32 5 6 Среднее 37.50 37.22 327 3.22 8,92 8,33 34,67 34,92 3,50 3,33 0,90 2,49 0,63 0,47 0,67 0,71 4,27 3,53 0,67 0,89 4 1 иммуноглобулины обработанной группы (А) по сравнению с группой, не получавшей ВВИГ (B) . . Состояние доставки . Неделя беременности . Вес (кг) . Оценка по шкале Апгар (высшая оценка 10) . Возраст (лет) . Количество предыдущих абортов . . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . + CS CS 38 38 3,80 3,35 9 8 35 30 3 3 CS КС 38 36 4.20 2,95 9 9 37 39 3 3 CS SD 38 33 3,20 3,45 9 9 32 32 3 3 CS С.А. 38 7 4,02 Н.А. 9 Н.А. 40 35 3 3 CS SA 38 11 a 3 9,0 9,050 Н.А. 9 Н.А. 34 34 3 3 CS CS 36 42 2,93 4,26 10 9 39 37 3 3 CS SD 38 37 3,30 2,89 8 9 36 41 3 3    УС УС 36 39 2.20 2,80 10 8 23 33 4 3 CS SD 38 36 3,40 3,15 9 8 34 31 4 3 CS CS 36 36 2,20 2,75 8 7 35 36 4 3 SD CS 38 38 2.90 3,40 9 8 35 39 4 4 CS С.А. 38 23 3,60 Н.А. 8 Na 36 36 32 5 6 Среднее 37.50 37.22 327 3.22 8,92 8,33 34,67 34,92 3,50 3,33 0,90 2,49 0,63 0,47 0,67 0,71 4,27 3,53 0,67 0,89 Таблица 1. Исход 12 СКВ-RSA беременной пациенты, получавшие ВВИГ, по сравнению с контрольной группой 4 1 Группа, получавшая ВВИГ (А) по сравнению с группа, не получавшая ВВИГ (В) . . Состояние доставки . Неделя беременности . Вес (кг) . Оценка по шкале Апгар (высшая оценка 10) . Возраст (лет) . Количество предыдущих абортов . . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . + CS CS 38 38 3,80 3,35 9 8 35 30 3 3 CS КС 38 36 4.20 2,95 9 9 37 39 3 3 CS SD 38 33 3,20 3,45 9 9 32 32 3 3 CS С.А. 38 7 4,02 Н.А. 9 Н.А. 40 35 3 3 CS SA 38 11 a 3 9,0 9,050 Н.А. 9 Н.А. 34 34 3 3 CS CS 36 42 2,93 4,26 10 9 39 37 3 3 CS SD 38 37 3,30 2,89 8 9 36 41 3 3    УС УС 36 39 2.20 2,80 10 8 23 33 4 3 CS SD 38 36 3,40 3,15 9 8 34 31 4 3 CS CS 36 36 2,20 2,75 8 7 35 36 4 3 SD CS 38 38 2.90 3,40 9 8 35 39 4 4 CS С.А. 38 23 3,60 Н.А. 8 Na 36 36 32 5 6 Среднее 37.50 37.22 327 3.22 8,92 8,33 34,67 34,92 3,50 3,33 0,90 2,49 0,63 0,47 0,67 0,71 4,27 3,53 0,67 0,89 4 1 иммуноглобулины обработанной группы (А) по сравнению с группой, не получавшей ВВИГ (B) . . Состояние доставки . Неделя беременности . Вес (кг) . Оценка по шкале Апгар (высшая оценка 10) . Возраст (лет) . Количество предыдущих абортов . . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . А . Б . + CS CS 38 38 3,80 3,35 9 8 35 30 3 3 CS КС 38 36 4.20 2,95 9 9 37 39 3 3 CS SD 38 33 3,20 3,45 9 9 32 32 3 3 CS С.А. 38 7 4,02 Н.А. 9 Н.А. 40 35 3 3 CS SA 38 11 a 3 9,0 9,050 Н.А. 9 Н.А. 34 34 3 3 CS CS 36 42 2,93 4,26 10 9 39 37 3 3 CS SD 38 37 3,30 2,89 8 9 36 41 3 3    УС УС 36 39 2.20 2,80 10 8 23 33 4 3 CS SD 38 36 3,40 3,15 9 8 34 31 4 3 CS CS 36 36 2,20 2,75 8 7 35 36 4 3 SD CS 38 38 2.90 3,40 9 8 35 39 4 4 CS С.А. 38 23 3,60 Н.А. 8 Na 36 36 32 5 6 Среднее 37.50 37.22 327 3.22 8,92 8,33 34,67 34,92 3,50 3,33 0,90 2,49 0,63 0,47 0,67 0,71 4,27 3,53 0,67 0,89 У всех пациентов в клинической истории RSA, определяется как три или более предыдущих последовательных невынашивания беременности (в среднем 3.5 ± 0,67). Протокол исследования был выполнен у всех пациенток и включал сбор клинического и абортивного анамнеза, гинекологическое обследование, исследование кариотипа, сывороточный креатинин, белок, альбумин, глюкозу, анализ мочи, скрининг аутоантител, включая АНА, анти-ЭНА, антимитохондриальные антитела, АСМА, анти- антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, дозировка ANCA и аФЛ, анализы коагуляции, эндокринная оценка, оценка функции щитовидной железы, включая эхографию щитовидной железы, гистероскопию и эхографию таза, кольпоскопию, тромбофилические оценки и культуральные анализы для исследования распространенных микробов, Mycoplasma spp.и Chlamydiae spp. Для соответствующей контрольной группы мы выбрали 12 женщин с аналогичными демографическими характеристиками, страдающих СКВ и РСА, диагностированными, как сообщалось ранее (средний возраст 34,92 ± 3,53 года, таблица 1). Эта группа прошла тот же протокол исследования. Активность заболевания оценивали в начале беременности, до начала лечения ВВИГ и во время любого курса ВВИГ с помощью шкалы индекса активности волчанки — беременность (LAI-P; диапазон 0–2,6) [18, 19]. Активность заболевания в контрольной группе оценивали в те же сроки курсов.Клинические проявления и лабораторные данные при оценке LAI-P оценивали по улучшению/ухудшению параметра по шкале LAI-P, в противном случае — по наличию или отсутствию. Гестационный возраст на момент родов определяли по датам менструаций, подтвержденным ультразвуковым исследованием. Письменные информированные согласия всех пациентов были получены в соответствии с Хельсинкской декларацией. Дизайн исследования соответствует стандартам, применяемым в настоящее время в Италии (DR 23.07.1993, No.4218; DLgs. 13.02.1993, вып. 40). Терапевтическая схема до и во время беременности В группе ВВИГ до беременности две пациентки принимали преднизолон 0,25–0,5 мг/кг, одна >0,5 мг/кг и одна <0,25 мг/кг. Девять пациентов принимали НПВП. Лечение преднизолоном и НПВП было прекращено, так как была начата терапия ВВИГ. Как только беременность была подтверждена положительным титром β-ХГЧ в сыворотке и наличием плодного яйца, обнаруженным при УЗИ, было начато лечение ВВИГ (Flebogamma®; Grifols, Пиза, Италия), которое проводилось в отделении внутренней медицины Университет Рима Tor Vergata у всех 12 пациентов. Протокол лечения был следующим: 0,5 г ВВИГ/кг массы тела вводили один раз каждые 3 недели в течение 6-часовой инфузии (2 мл/мин). Лечение закончили на 33-й неделе беременности [13]. Все пациенты оставались в стационаре в течение дня инфузии и были выписаны вечером в связи с отсутствием побочных реакций. В контрольной группе до беременности девять пациенток принимали преднизолон 0,25–0,5 мг/кг и трое <0,25 мг/кг. Все пациенты, кроме одного, принимали НПВП.Один пациент также принимал АЗА (1 мг/кг). Как только беременность была подтверждена, как сообщалось выше, протокол лечения включал преднизолон 0,25–0,5 мг/кг и аспирин (100 мг в день). Лечение аспирином и преднизолоном прекращали на 34-й неделе беременности или в момент выкидыша. АЗА была прекращена в начале беременности, но позже была вновь введена из-за обострений СКВ. Лабораторная оценка Все тесты проводились в начале беременности, во время беременности и в конце беременности.Тесты повторяли с интервалом не менее 12 недель. Количественное определение ANA проводилось с помощью DIFA, и положительный уровень считался ≥1:80. Антитела против двухцепочечной ДНК были обнаружены в анализе флуоресценции с кинетопластом Crithidia luciliae . ENA измеряли с помощью стандартного ELISA с учетом порогового значения > 20 UI. Пациенты были обследованы на наличие аФЛ (аКЛ и β 2 GP-I класса IgM и IgG) в соответствии с международными рекомендациями с использованием ранее описанных методов посредством анализов ELISA [15, 16, 20].Тесты считались положительными, когда аХЛ изотипа IgG и/или IgM в среднем или высоком титре (>40) и/или анти-β 2 GP-I антитела изотипа IgG и/или IgM в титре >99-го процентиля присутствовали в крови в двух или более случаях с интервалом не менее 12 недель. LAC был обнаружен с помощью анализов коагуляции в соответствии с Международным обществом тромбоза и гемостаза [21]. Факторы комплемента (С3 и С4) измеряли в соответствии с международными рекомендациями [22]. Нормальный диапазон C4 считался 10–40 мг/дл, а нормальный диапазон C3 составлял 90–180 мг/дл. Большинство участников этого исследования не наблюдались в нашей группе во время предыдущих беременностей. Принимались только пациенты, прошедшие полный скрининг, не получавшие никакого другого лечения, кроме вышеупомянутого, и никогда ранее не лечившиеся с помощью ВВИГ. Статистический анализ Статистический анализ был выполнен с помощью компьютерной программы статистического анализа (GraphPad Prism 5.0). Сравнения между группами проводили с помощью двустороннего критерия Стьюдента t (значения P ).Анализ эффектов внутривенного иммуноглобулина, преднизолона и аспирина, беременности, реакции пациентов и взаимодействия обоих факторов в качестве группирующих переменных был выполнен с помощью двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA). При одновременном рассмотрении более двух групп межгрупповые различия анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа, скорректированного с помощью критерия множественных сравнений Бонферрони ( P c -значения). Двусторонние значения P сообщались вместе с 95% ДИ различий, а значения P <0.05 были статистически значимыми. Результаты Влияние ВВИГ на беременность, коэффициент живорождения и материнский исход Исход беременности был благополучным у всех пациенток, получавших ВВИГ, несмотря на РСА в анамнезе. Средняя продолжительность беременности составила 37,5 ± 0,9 недели (36–38). Кесарево сечение было выполнено 11 (91,7%) пациенткам, при этом у 1 (8,3%) были самопроизвольные роды на 38-й неделе гестации. Доношенные роды произошли в девяти (75%) случаях, тогда как преждевременные роды (36-я неделя) произошли в трех (25%).Средняя масса тела новорожденного при рождении составила 3270 ± 630 г (2200–4200), а средний балл по шкале Апгар — 8,92 (таблица 1). Заболеваний у новорожденных не наблюдалось. В контрольной группе только 9 пациенток из 12 успешно родили (75%), а у остальных 3 произошел самопроизвольный аборт соответственно на 7-й, 11-й и 23-й неделе гестации. С учетом успешных родов средняя продолжительность беременности составила 37,22 ± 2,49 недели (33–42). Шести (66,7%) пациенткам было проведено кесарево сечение, у трех (33,3%) были самопроизвольные роды.Доношенные роды произошли в четырех (44,4%) случаях, тогда как преждевременные роды произошли в пяти (55,6%). Средняя масса тела новорожденного при рождении составила 3222 ± 470 г (2750–4260), а средний балл по шкале Апгар — 8,33 (таблица 1). Заболеваний у новорожденных не наблюдалось. Таблица 1 описывает характеристики пациентов. Влияние ВВИГ на клинические проявления В таблице 2 показано наличие клинических проявлений отдельных заболеваний до и после терапии ВВИГ (т.е. в начале и в конце беременности) в группе, получавшей ВВИГ.После терапии ВВИГ эти проявления отсутствовали (из общего числа больных с наличием проявлений): 9/10 (90%) больных с артритом, 6/7 (85,7%) с лихорадкой, 2/2 (100% ) пациенты со скуловой сыпью, 2/2 (100%) с серозитом, 5/6 (83,3%) с гематологическим поражением (лейкопения), 3/6 (50%) с гематологическим поражением (тромбоцитопения), 1/1 (100% ) с неврологическим поражением (судороги), 1/1 (100%) с миозитом, 5/6 (83,3%) с гематурией и наличием мочевого осадка (кровяные цилиндры) и 1/1 (100%) с протеинурией.Ни у одного из пациентов не было отмечено поражения легких или васкулита, а также обострений СКВ. Таблица 2. Клинические особенности 12 беременных с СКВ-РСА, получавших ВВИГ до терапии ВВИГ, в начале беременности и после терапии ВВИГ, в конце беременности 8 8 9 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Arthrititis 10 (83) (83) 1 (8.3) (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 2 (16.7) 0 Serositis Serositis 2 (16.7) 0 Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическая вовлечение (лейкопонение) 6 (50 ) 1 (8.3) Неврологическое участие (судороги) 1 (8.3) 0 0 1 (8.3) 1 (8.3) 0 Участие почек (Haematuria-крови) 6 ( 50) 1 (8,3) Поражение почек (протеинурия) 1 (8,3) 0 3 Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Arthrititis 10 (83) (83) 1 (8.3) (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 2 (16.7) 0 Serositis Serositis 2 (16.7) 0 Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическая вовлечение (лейкопонение) 6 (50 ) 1 (8.3) Неврологическое участие (судороги) 1 (8.3) 0 0 1 (8.3) 1 (8.3) 0 Участие почек (Haematuria-крови) 6 ( 50) 1 (8.3) Участие почек (протеинурия) 1 (8.3) 1 (8.3) 0 0 Таблица 2. Клинические особенности 12 SLE-RSA Беременных пациентов, обрабатываемых IVIG перед терапией Ivig , в начале беременности и после терапии ВВИГ, в конце беременности 8 8 9 0 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Arthrititis 10 (83) 1 (8.3) Лихорадка 7 (58.3) 1 (8.3) Malar Rash 2 (16.7) 0 Serositis 2 (16.7) 0 Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическое участие (лейкопонение) 6 (50) 1 (8.3) 1 (8.3) 1 (8.3) 0 myositis 1 (8.3) 0 Участие почек ( гематурия – кровяные шарики) 6 (50) 1 (8.3) Поражение почек (протеинурия) 1 (8,3) 0 0 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Артрит 10 (83) 1 (8.3) лихорадка 7 (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 2 (16.7) 2 (16.7) 0 Serositis 2 (16.7) 0 Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 6 (25) 3 (25) Гематологическое участие (лейкопония) 6 (50) 1 (8.3) 1 (8.3) Неврологическое участие (судороги) 1 (8.3) 0 MyOsitis 1 (8.3) 0 Участие почек (Haematuria-крови) 6 (50) 1 (8.3) протеинурия) 1 (8,3) 0 Контрольная группа демонстрировала аналогичные клинические признаки до беременности. Во время беременности у пациенток не было столь резкого клинического улучшения. Тем не менее, у одного пациента были обострения СКВ, требующие иммуносупрессивного препарата (АЗА) для контроля обострений.В табл. 3 представлены клинические проявления отдельных заболеваний в начале и в конце беременности в контрольной группе. Таблица 3. Клинические особенности контрольной группы 8 9 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Артрит 7 (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 6 (50) 4 (33.3) Serositis 3 (25) 1 (8.3) Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическое участие (лейкопония ) 6 (50) 1 (8.3) Участие почек (Haematuria-крови) 3 (25) 1 (8.3) 1 (8.3) почек вовлеченность (протеинурия) 4 (33.3) 2 (16.7) 8 9 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Артрит 7 (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 6 (50) 4 (33.3) Serositis 3 (25) 1 (8.3) Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическое участие (лейкопония ) 6 (50) 1 (8.3) Участие почек (Haematuria-крови) 3 (25) 1 (8.3) 1 (8.3) почек вовлеченность (протеинурия) 4 (33.3) 2 (16.7) Таблица 3. Клинические особенности контрольной группы 8 9 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Артрит 7 (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 6 (50) 4 (33.3) Serositis 3 (25) 1 (8.3) Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическое участие (лейкопония ) 6 (50) 1 (8.3) Участие почек (Haematuria-крови) 3 (25) 1 (8.3) 1 (8.3) почек вовлеченность (протеинурия) 4 (33.3) 2 (16.7) 8 9 . Количество пациентов с наличием клинических проявлений . Клинические проявления . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Артрит 7 (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) (58.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Malar Rash 6 (50) 4 (33.3) Serositis 3 (25) 1 (8.3) Гематологическое участие (тромбоцитопения) 6 (50) 3 (25) Гематологическое участие (лейкопония ) 6 (50) 1 (8.3) Участие почек (Haematuria-крови) 3 (25) 1 (8.3) 1 (8.3) почек вовлеченность (протеинурия) 4 (33.3) 2 (16.7) Влияние внутривенного иммуноглобулина на уровни аутоантител и комплемента В таблице 4 показано наличие индивидуальных аномальных уровней аутоантител и комплемента до и после терапии ВВИГ в группе ВВИГ. После терапии ВВИГ уровни аутоантител и комплемента нормализовались (из общего числа пациентов с аномальными уровнями): анти дц-ДНК 6/6 (100%), ANA 9/12 (75%) анти Ro/SS-A 1/3 (33.3%), анти-La/SS-B 3/3 (100%), aCL IgG 2/4 (50%), aCL IgM 2/2 (100%), низкий C4 4/5 (80%) и низкий C3 5/5 (100%). Неизменным остался только LAC. Таблица 4. Основные лабораторные показатели 12 беременных с СКВ-РСА, получавших ВВИГ до терапии ВВИГ, в начале беременности и после терапии ВВИГ, в конце беременности 8 9 4 (33.3) 5 (41.7) . Количество пациентов . Антитело . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Анти DS-ДНК 6 (50) 6 (50) 0 ANA (однородное) 7 (58.3) 2 (16.7) ANA (Speckded) 5 (41.7) 1 (8.3) против RO / SS-A 3 (25) 3 (16.7) Anti La / SS-B 3 (25) 0 aCL IgG 4 (33.3) 2 (16.7) ACL IgM 2 (16.7) 0 LAC 4 (33.3) 4 (33.3) Комплект профиль C4 5 (41.7) 1 (8.3) C3 5 (41.7) 0 8 9 4 (33.3) . Количество пациентов . Антитело . Начало беременности (%) . Конец беременности (%) . Анти DS-ДНК 6 (50) 6 (50) 0 ANA (однородное) 7 (58.3) 2 (16.7) ANA (Speckded) 5 (41.7) 1 (8.3) Анти Ро/СС-А 3 (25) 2 (16.7) Anti La / SS-B 3 (25) 3 (25) 0 ACL IgG 4 (33.3) 2 (16.7) ACL IGM 2 (16.7 ) 0 Lac 4 (33.3) 4 (33.3) C4 5 (41.7) 1 (8.3) C3 5 (41.7)  0	.	Количество пациентов .
Антитело .	Начало беременности (%) .	Конец беременности (%) .
Анти DS-ДНК	6 (50)	6 (50)	0
ANA (однородное)	7 (58.3)	2 (16.7)
ANA (Speckded)	5 (41.7)	1 (8.3)
против RO / SS-A	3 (25)	3 (16.7)
Anti La / SS-B	3 (25)	0
aCL IgG	4 (33,3)	2 (16.7)
ACL IGM	2 (16.7)	0
Lac	4 (33.3)	4 (33.3)
Комплект профиль
C4	5 (41,7)	1 (8,3)
С3	5 (41,7)	0
Количество пациентов .
Антитело .	Начало беременности (%) .	Конец беременности (%) .
Анти DS-ДНК	6 (50)	6 (50)	0
ANA (однородное)	7 (58.3)	2 (16.7)
ANA (Speckded)	5 (41.7)	1 (8.3)
Анти Ро/СС-А	3 (25)	2 (16.7)
Anti La / SS-B	3 (25)	3 (25)	0
	ACL IgG	4 (33.3)	2 (16.7)
ACL IGM	2 (16.7 )	0
Lac	4 (33.3)	4 (33.3)
C4	5 (41.7)	1 (8.3)
C3	5 (41.7)	0

В контрольной группе отмечено незначительное улучшение лабораторных показателей; однако у некоторых пациентов было ухудшение в некоторых из этих анализов. Данные приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Основные лабораторные показатели контрольной группы

8
9 9 (75) 2 (16.7)

.	Количество пациентов .
.	Начало беременности (%) .	Конец беременности (%) .
против DS-DNA	12 (100)	9 (75)
ANA (однородный)	5 (41.7)	4 (33.3 )
ANA (Speckded)	7 (58.3)	5 (41.7)
Anti ro / SS-A	3 (25)	3 (8.3)
Anti La / СС-Б	1 (8.3)	0
ACL IgG	4 (33.3)	1 (8.3)	1 (8.3)	1 (8.3)
ACL IGM	1 (8.3)	0
LAC	5 (41.7)	2 (16.7)
Комплект профиль
C4	6 (50)	2 (16.7)
C3	5 (41.7)	3 (25)

8
9 9 (75)

.	Количество пациентов .
.	Начало беременности (%) .	Конец беременности (%) .
против DS-DNA	12 (100)	9 (75)
ANA (однородный)	5 (41.7)	4 (33.3 )
АНА (крапчатый)	7 (58.3)	5 (41.7)
Анти RO / SS-A	3 (25)	1 (8.3)
Anti La / SS-B	1 (8.3)	0
ACL IgG	4 (33.3)	1 (8.3)
ACL IgM	1 (8.3)	0
LAC	5 (41.7)	2 (16.7)
Дополнительный профиль
C4	6 (50)	2 (16.7)
C3	5 (41.7)	3 (25)	3 (25)

Таблица 5.

Основные лабораторные параметры контрольной группы

8
9

.	Количество пациентов .
.	Начало беременности (%) .	Конец беременности (%) .
Анти DS-ДНК	12 (100)	9 (75)	9 (75)
ANA (однородный)	5 (41)7)	4 (33.3)
ANA (Speckled)	7 (58.3)	5 (41.7)
против RO / SS-A	3 (25)	1 (8.3)
Anti La / SS-B	1 (8.3)	0
	ACL IgG	4 (33.3)	1 (8.3)	1 (8.3)
ACL IGM	1 (8.3)	0
LAC	5 (41.7)	2 (16.7)
C4	6 (50)	2 (16.7)	2 (16.7)
C3	5 (41.7)	3 ( 25)

8
9 9 (75) 2 (16.7)

.	Количество пациентов .
.	Начало беременности (%) .	Конец беременности (%) .
против DS-DNA	12 (100)	9 (75)
ANA (однородный)	5 (41.7)	4 (33.3 )
ANA (Speckded)	7 (58.3)	5 (41.7)
Anti ro / SS-A	3 (25)	3 (8.3)
Anti La / СС-Б	1 (8.3)	0
ACL IgG	4 (33.3)	1 (8.3)	1 (8.3)	1 (8.3)
ACL IGM	1 (8.3)	0
LAC	5 (41.7)	2 (16.7)
Комплект профиль
C4	6 (50)	2 (16.7)
C3	5 (41.7)	3 (25)

Влияние ВВИГ на активность заболевания

На рис. 1 показано среднее значение LAI-P каждой пациентки в начале беременности, когда было начато лечение ВВИГ, и в конце беременности, когда лечение ВВИГ было прекращено.На этом же рисунке представлены кривые LAI-P для каждого пациента контрольной группы. Средний балл LAI-P в начале беременности составлял 0,72 ± 0,43 (диапазон 0,25–1,81) в группе ВВИГ против 0,88 ± 0,34 (диапазон 0,47–1,78) в контрольной группе. Статистически значимой разницы между LAI-P двух групп в начале беременности не было (таблица 6).

Рис. 1.

Шкала LAI-P 12 беременных с СКВ-RSA, проведенных до терапии ВВИГ, в начале беременности и после терапии ВВИГ, в конце беременности в сравнении с LAI-P контрольной группы .

Рис. 1.

Шкала LAI-P 12 беременных с СКВ-RSA, проведенных до терапии ВВИГ, в начале беременности и после терапии ВВИГ, в конце беременности в сравнении с LAI-P контроля группа.

Таблица 6.

Критерий Стьюдента t ( P -значение) и критерий множественного сравнения Бонферрони ( P _c -значение) между значениями LAI-P, сравнивающими две группы

8
9

.	Средняя разн. .	т .	P -значение .	P c -значение .	95% ДИ разн. .
ivig Время 0 VS Ivig в Time 1	0.595	4.258	<0.0001	<0.001	<0.001	0.2089, 0,9811
IVIG на момент 0 против No-ivig в момент времени 0	0.1558	1.115	> 0,05	> 0.05	> 0.05	-0.2302, 0.5419 -0.2302, 0.5419
No-ivig в момент времени 0 против No-ivig в момент времени 1	0.2142	> 0.05	> 0.05	> 0,05	−0,1719, 0,6002

8
9

.	Средняя разн. .	т .	P -значение .	P c -значение .	95% ДИ разн. .
ivig Время 0 VS Ivig в Time 1	0.595	4.258	<0.0001	<0.001	<0.001	0.2089, 0,9811
IVIG на момент 0 против No-ivig в момент времени 0	0,1558	1,115	>0,05	>0,05	−0.2302, 0.5419
No-ivig в момент времени 0 против No-ivig в момент времени 1	0.2142	1.533	> 0,05	> 0,05	-0.1719, 0.6002

Таблица 6.

Тест Стьюдента t (значение P ) и тест множественного сравнения Бонферрони (значение P _c ) между значениями LAI-P, сравнивающими две группы

8
9

.	Средняя разн..	т .	P -значение .	P c -значение .	95% ДИ разн. .
ivig Время 0 VS Ivig в Time 1	0.595	4.258	<0.0001	<0.001	<0.001	0.2089, 0,9811
IVIG на момент 0 против No-ivig в момент времени 0	0.1558	1.115	> 0,05	> 0.05	> 0.05	-0.2302, 0.5419 -0.2302, 0.5419
No-ivig в момент времени 0 против No-ivig в момент времени 1	0.2142	> 0.05	> 0.05	> 0,05	−0,1719, 0,6002

8
9

.	Средняя разн. .	т .	P -значение .	P c -значение .	95% ДИ разн. .
ivig Время 0 VS Ivig в Time 1	0.595	4.258	<0.0001	<0.001	<0.001	0.2089, 0,9811
IVIG на момент 0 против No-ivig в момент времени 0	0,1558	1,115	>0,05	>0,05	−0.2302, 0.5419
NO-IVIG в момент времени 0 против No-ivig в момент времени 1	0.2142	1.533	> 0.05	> 0,05	-0.1719, 0.6002

означает P в течение гестационного периода заметно уменьшился у пациенток, получавших ВВИГ, и в конце беременности составил 0,13 ± 0,19 (диапазон 0,00–0,65; P < 0,0001, P _c < 0,001, табл. 6). В контрольной группе не наблюдалось значительных изменений в баллах LAI-P, а у трех пациентов наблюдалось ухудшение (таблица 6).Среднее значение LAI-P в контрольной группе в конце беременности составило 0,66 ± 0,37 (диапазон 0,31–1,66).

Двухсторонний анализ ANOVA показал, что IVIg является наиболее важным источником вариации значений LAI-P (таблица 7).

Таблица 7. Двухфакторный дисперсионный анализ

между значениями LAI-P, сравнивающими IVIg и контрольные группы в начале и в конце беременности

0,4048 реакции пациента

Источник вариации .	дф .	Сумма квадратов .	Средний квадрат .	Ф .	Процент общего отклонения .	P -значение .
	Взаимодействие 11		+0,6347 0,0577		1,15 7,06
	11		1,522 0,1383	0.3887	16,92	0,9358
иммуноглобулины	1	1,964	1,964	39,16	21,84	<0,0001
Субъекты (согласование)	12	4,271	0,3559	7.095	47.487	0,0009
Остаток	12	0.0619	0,05016

9

8

Источник вариаций .	дф .	Сумма квадратов .	Средний квадрат .	Ф .	Процент общего отклонения .	P -значение .
Взаимодействие	11	0.047	0.0577	0.0577	1.0577	1,15	7.06	0.4048
Отзывы пациентов	11	1.522	+0,1383	0,3887	16,92	0,9358
иммуноглобулины	1	1,964	1,964	39,16	21,84	<0,0001
Субъекты (согласование)	12	4.271	0.3559	7.095	47487	0,0009
Остаток
Остаток
	12	0.0619	0.05016
8

Таблица 7.

Двухсторонний ANOVA-тест между значениями LAI-P, сравнивающими IVIg и контрольные группы в начале и в конце беременности

5 9,0085 4,03559

Остаток

Источник вариации .	дф .	Сумма квадратов .	Средний квадрат .	Ф .	Процент общего отклонения .	P -значение .
Взаимодействие	11	0.6347	0,0577	1,15	7,06	0,4048
реакции пациента	11	1,522	0,1383	0,3887	16,92	0,9358
иммуноглобулины	1	1,964	1,964	39,16	21,84	<0,0001
Субъекты (совпадение)	12	7.095	47.487	0,0009
12	0.0619	0.05016
8

5 Источник вариаций .

дф .	Сумма квадратов .	Средний квадрат .	Ф .	Процент общего отклонения .	P -значение .
Взаимодействие	11	+0,6347	0,0577	1,15	7,06	0,4048
реакции пациента	11	1,522	0,1383	0,3887	16,92	0,9358
ВВИГ	1	1,964	1,964	39,16	21.84	<0,0001
Субъекты (согласование)	12	4,271	0,3559	7,095	47,487	0,0009
Остаточная	12	0,6019	0,05016

Описательное описание результатов, полученных в таблице 7, выглядит следующим образом. Взаимодействие между реакцией пациента и внутривенным введением иммуноглобулина составило 7.06% от общей дисперсии ( P = 0,4048), таким образом, вероятность случайного наблюдения такого количества взаимодействий в эксперименте такого масштаба составляла 40%, и взаимодействие считалось незначительным. IVIg составлял 21,84% от общей дисперсии (после поправки на совпадение), значение P было <0,0001, и вероятность случайного наблюдения такого большого (или большего) эффекта в эксперименте такого масштаба составляла <0,01%. . Эффект ВВИГ считается чрезвычайно значительным (таблица 7).

Нежелательных реакций на ВВИГ и осложнений не наблюдалось.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало, что ВВИГ является эффективным и безопасным средством лечения беременных с СКВ, даже если у них был рецидивирующий спонтанный аборт. Принимая во внимание вышеупомянутые аспекты, ВВИГ можно считать эффективным как в отношении исхода беременности, так и в отношении клинических и лабораторных показателей матери, которые значительно улучшились после терапии ВВИГ. ВВИГ также можно считать безопасным, так как побочных реакций не наблюдалось, беременность протекала без осложнений для плода, а новорожденные имели удовлетворительную оценку по шкале Апгар.Во всех случаях ВВИГ хорошо переносился, и беременность продлевалась до тех пор, пока роды не стали безопасными. У большинства пациентов клинические проявления и лабораторные показатели быстро реагировали на терапию ВВИГ, а влияние на общую активность заболевания подтверждалось снижением балла LAI-P.

Было показано, что LAI-P является удовлетворительным индексом активности при беременности при СКВ. Статистический анализ был последовательным, и очень интересно наблюдать влияние IVIg на общую дисперсию LAI-P в двух группах пациентов.

Действительно, влияние ВВИГ на течение беременности при СКВ было значительным по сравнению с результатами контрольной группы (рис. 1). Эти пациенты, получавшие лечение преднизолоном и аспирином, не достигли тех же результатов, что и группа, получавшая ВВИГ. Несмотря на аналогичное состояние в начале беременности, у этих пациенток не было значительного клинического или лабораторного улучшения, о чем свидетельствует практически неизмененный общий балл LAI-P. Тем не менее, клиническая картина (и, соответственно, оценка LAI-P) ухудшилась у трех пациентов, у одного потребовалось применение AZA.

ВВИГ не только изменил клиническую картину у пациентов, но и лабораторные данные, в том числе антитела против двухцепочечной ДНК. Эти данные очень важны, поскольку анти-дцДНК является очень чувствительным маркером активности заболевания [23]. Очень важным было также снижение анти-Ro/SS-A и анти-La/SS-B [6]. Трансплацентарное проникновение этих антител от матери было связано с неонатальной красной волчанкой и тяжелым состоянием врожденной блокады сердца, которое представляет собой серьезное и часто фатальное осложнение.Таким образом, снижение анти-Ro/SS-A и анти-La/SS-B может означать общее снижение риска неонатальной красной волчанки и врожденной блокады сердца [23]. LAC был единственным параметром, который не изменился. Это может быть связано с низкой чувствительностью этого функционального анализа и/или низким числом пациентов с положительным результатом, помимо возможности того, что сами ВВИГ могут быть неэффективны при ЛАК.

С учетом общего исхода беременности 100% успешных родов были проведены в группе ВВИГ (75% в контрольной группе).Единственным материнским осложнением в группе ВВИГ была легкая гипертензия, вызванная беременностью, состояние, которое не влияло на исход беременности и которое, вероятно, должно было быть связано с ожирением пациентки. Эти данные подчеркивают важность внутривенного иммуноглобулина не только у беременных с СКВ и РСА, но и в течение всей беременности с СКВ.

Сообщалось о различных иммуномодулирующих эффектах внутривенного иммуноглобулина. Эти эффекты могут иметь потенциальную пользу у пациентов с СКВ, РСА и беременных с СКВ. Среди прочего, блокада Fc-рецепторов, регуляция комплемента, нейтрализация антигена, иммуномодуляция за счет снижения продукции аутоантител [24, 25], антиидиотипические взаимодействия, влияние на клеточно-опосредованные ответы и изменения в распределении и функции субпопуляций Т-клеток [24, 25]. 26], так как было продемонстрировано, что концентрация свободного ГМ-КСФ в крови значительно увеличивается после инфузии ВВИГ [27], может действовать специфически у беременных больных СКВ.

Кроме того, ВВИГ может играть свою роль, помимо общепризнанных эффектов, проявляемых у беременных, таких как блокирование трансплацентарного переноса IgG [28], за счет снижения общей активности заболевания у беременных больных СКВ, иммуномодулирования специфических клеток, таких как дендритные клетки, и снижения уровня NK-клеток. , которые часто связаны с РСА [29–32].

Тот факт, что СКВ может ухудшиться во время беременности, не удивителен, если мы рассматриваем беременность как феномен кооперации Th2/Th3 со сдвигом в сторону профиля Th3, и мы рассматриваем патофизиологию СКВ, где Th3 вместе играют фундаментальную роль с участием цитокинов Th3 в виде ИЛ-4 и ИЛ-10.ВВИГ влияют на продукцию цитокинов в Т-лимфоцитах и ​​моноцитах/макрофагах, подавляя патогенные цитокины, снижая синтез ИЛ-2, ФНО-β, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-5 [33, 34]. В настоящее время хорошо известно, что коммерческие препараты ВВИГ содержат антиидиотипические антитела против различных идиотипов [35]. Интересно, что предыдущие исследования фракционированного ВВИГ, специфичного к анти-ДНК и антиидиотипическим антителам против β ₂ GP-I, показали специфическую активность в отношении СКВ и репродуктивной недостаточности у пациентов с АФС по сравнению с цельным соединением ВВИГ. .Это подчеркивает возможность фракционирования многих специфических антиидиотипических Ig из одной и той же партии IVIg, которые затем можно использовать при различных аутоиммунных состояниях, таких как СКВ, АФС и РСА [36, 37].

В заключение мы предполагаем, что высокие дозы ВВИГ могут быть безопасной и эффективной терапией для беременных, страдающих СКВ, даже для тех, кто страдает РСА. Хотя не было серьезных медицинских проблем, связанных с использованием ВВИГ при СКВ, одним из основных факторов, ограничивающих его использование, была его значительная стоимость.Тем не менее, ВВИГ продемонстрировал легкие побочные эффекты, и использование ВВИГ уменьшает или заменяет другие виды лечения, такие как преднизолон или иммунодепрессанты, которые не дают таких же результатов и могут иметь серьезные побочные эффекты, особенно в высоких дозах как для матери, так и для плода. таким образом, не всегда биологически и экономически удобно. Может быть интересно рассмотреть потенциальную роль внутривенного иммуноглобулина в качестве краткосрочного дополнительного лечения и полезного стероидсберегающего средства у пациенток с СКВ во время беременности.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить этот вопрос.

Благодарности

Мы благодарны Энн К. Фэллон за доработку рукописи.

Заявление о раскрытии информации : Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Каталожные номера

1.

Системная красная волчанка и беременность

,

Rheum Dis Clin North Am

,

1994

, vol.

20

 (стр. 

87

—

118

)2,  ,  ,  .

Исход беременности при системной красной волчанке: хорошие новости для нового тысячелетия

1

 (стр. 

354

—

9

)3,  .

Современные концепции лечения системной красной волчанки у взрослых: терапевтическая проблема

78

 (стр. 

599

—

606

)4,  .

Беременность при системной красной волчанке

,

Postgrad Med J

,

2001

, vol.

77

 (стр. 

157

—

65

)5,  ,  , и др.

Группа по изучению беременности Итальянского общества ревматологов. Беременность и аутоиммунитет: лечение матери и влияние материнского заболевания на исход беременности

4

 (стр. 

423

—

8

)6,  .

Беременность и ревматические заболевания

,

Ревматология

,

2007

, том.

46

 (стр. 

1634

—

40

)7,  ,  .

Внутривенная иммуноглобулиновая терапия и системная красная волчанка

,

Clin Rev Allergy Immunol

,

2005

, vol.

29

 (стр. 

219

—

28

)8,  .

Внутривенный иммуноглобулин для иммуномодуляции системной красной волчанки

5

 (стр. 

153

—

5

)9,  .

Терапия ВВИГ при аутоиммунных и родственных расстройствах: наш опыт работы с большой группой пациентов

38

 (стр. 

123

—

37

)10.

Внутривенная иммуноглобулиновая терапия ревматических заболеваний

,

Curr Opin Rheumatol

,

1994

, том.

6

 (стр. 

305

—

10

)11,  ,  , и др.

ВВИГ при АФС при беременности

,

Волчанка

,

2004

, том.

13

 (стр. 

731

—

5

)12,  .

Клиническое применение внутривенного иммуноглобулина при беременности

,

Am J Obstet Gynecol

,

1997

, vol.

176

 (стр. 

241

—

53

)13,  ,  , и др.

Антитела к щитовидной железе и антифосфолипидный синдром: свидетельство снижения фертильности и неблагоприятного исхода беременности у женщин с рецидивирующим самопроизвольным абортом

52

 (стр. 

263

—

6

)14,  ,  , и др.

Исследование 20 пациентов с СКВ с внутривенным введением иммуноглобулина, клинический и серологический ответ

8

 (стр. 

705

—

12

)15,  ,  , и др.

Международное консенсусное заявление по предварительным классификационным критериям определенного антифосфолипидного синдрома: отчет международного семинара

,

Артрит, ревматоидный артрит

,

1999

, том.

42

 (стр. 

1309

—

11

)16,  ,  , и др.

Заявление о международном консенсусе по обновлению критериев классификации определенного антифосфолипидного синдрома (АФС)

4

 (стр. 

295

—

306

)17,  ,  , и др.

Пересмотренные критерии классификации системной красной волчанки 1982 г.

25

 (стр. 

1271

—

7

)18,  ,  ,  .

Определение, частота и клиническое описание обострений системной красной волчанки в проспективном когортном исследовании

34

 (стр.

937

—

44

)19,  ,  , и др.

Измерение активности системной красной волчанки во время беременности: валидация индекса активности волчанки по шкале беременности

51

 (стр. 

78

—

82

)20,  ,  ,  ,  .

Группа стандартизации Европейского форума по антифосфолипидным антителам. Предложения по измерению антител к бета2-гликопротеину I. Группа стандартизации Европейского форума по антифосфолипидным антителам

,

J Thromb Haemost

,

2004

, vol.

2

 (стр. 

1860

—

2

)21,  ,  ,  .

Критерии диагностики волчаночных антикоагулянтов: обновление. От имени Подкомитета по волчаночным антикоагулянтам/антифосфолипидным антителам Комитета по науке и стандартизации ISTH

,

Thromb Haemost

,

1995

, том.

74

 (стр. 

1185

—

90

)22,  ,  , и др.

Наследственный и приобретенный ангионевротический отек: проблемы и прогресс: материалы третьего семинара по дефициту ингибитора С1-эстеразы и далее

114

 

3 Приложение

(стр.

S51

—

131

)23,  .

Беременность при волчанке

,

Curr Opin Rheumatol

,

1999

, vol.

11

 (стр. 

348

—

51

)24,  ,  .

Терапевтическое применение внутривенных иммуноглобулинов при аутоиммунных ревматических заболеваниях

,

Ревматология

,

2002

, том.

41

 (стр. 

367

—

74

)25,  ,  ,  ,  ,  .

Беременность, осложненная антифосфолипидным синдромом: исходы внутривенной иммуноглобулиновой терапии

93

 (стр. 

437

—

41

)26,  ,  , и др.

Внутривенная иммуноглобулиновая терапия влияет на Т-регуляторные клетки, усиливая их супрессивную функцию

179

 (стр. 

5571

—

5

)27,  ,  ,  ,  ,  .

ГМ-КСФ и беременность: данные о значительном снижении концентрации в крови при необъяснимом рецидивирующем аборте, эффективно купируемом внутривенным введением иммуноглобулина

50

 (стр. 

232

—

7

)28,  ,  ,  .

Антиидиотипическое подавление аутоантител к фактору VIII (антигемофильному фактору) внутривенным введением высоких доз гаммаглобулина

,

Ланцет

,

1984

, том.

2

 (стр. 

765

—

8

)29,  ,  , и др.

Внутривенный иммуноглобулин ингибирует активность естественных клеток-киллеров in vivo у женщин с рецидивирующим спонтанным абортом

35

 (стр. 

370

—

5

)30,  ,  , и др.

Внутривенный иммуноглобулин (IVIg) для предотвращения неудач при имплантации

734

 (стр. 

232

—

4

)31,  ,  , и др.

Высокие уровни NK-клеток в периферической крови пациенток с антифосфолипидным синдромом и рецидивирующим спонтанным абортом: потенциальная новая гипотеза

46

 (стр. 

1574

—

8

)32,  ,  , и др.

Высокие уровни NK-клеток периферической крови у женщин, страдающих рецидивирующим самопроизвольным абортом, восстанавливаются после внутривенного введения высоких доз иммуноглобулинов

55

 (стр. 

232

—

9

)33.

Влияние внутривенного иммуноглобулина на активность естественных киллеров у женщин с рецидивирующим самопроизвольным абортом

Модуляция аутоиммунитета внутривенными иммуноглобулинами посредством взаимодействия с функцией иммунной/идиотипической сети

62

 (стр.

S73

—

81

)35,  ,  .

Высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов: вариант лечения системной красной волчанки

66

 (стр. 

395

—

402

)36,  ,  , и др.

Эффективность специфических антиидиотипических антител IVIG при антифосфолипидном синдроме (АФС): инвазия трофобласта и модель АФС на животных

,

Int Immunol

,

2007

, vol.

19

 (стр. 

857

—

65

)37,  ,  , и др.

Эффективность аффинно-очищенных антиидиотипических антител к двухцепочечной ДНК ВВИГ при лечении экспериментальной мышиной модели системной красной волчанки

14

 (стр. 

1303

—

11

)

© Автор, 2008 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества ревматологов. Все права защищены. Чтобы получить разрешение, отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

.

Материнские антитела – обзор

Дородовой

Скрининг материнских антител рекомендуется при всех беременностях. Обычным является определение материнских антител при первом пренатальном посещении и, если изначально отрицательный результат, повторное тестирование через 28 недель, а затем после родов.Хотя поздняя аллоиммунизация встречается редко, врач упустит возможность вмешательства, если не будет проведен скрининг на антитела между первым визитом и послеродовым периодом. Идентификацию материнских антител осуществляют с помощью непрямого теста Кумбса. Уровень гуморального ответа указывается как величина, обратная последней пробирке с разведением, в которой были обнаружены признаки агглютинации. Например, титр 32 эквивалентен потере присутствия агглютинации после шестого разведения или 1 : 32.Клинически важно отметить, что существуют межлабораторные различия в уровнях титра, и из-за несколько субъективного определения «агглютинации» также имеют место внутрилабораторные вариации. Эта внутрилабораторная вариация всегда должна быть в пределах одного разведения, и лечащий врач должен знать, что увеличение титра с 16 до 32 может не свидетельствовать об усилении материнского иммунного ответа.

Поскольку гуморальной иммунной системе требуется время для совершенствования своего ответа антителами, первая пораженная аллоиммунизированная беременность отличается от последующих тем, что они обычно имеют более низкие титры антител, а тяжелая анемия плода может не развиваться или развиваться только на поздних сроках беременности.После выявления наличия материнского антитела необходимо оценить, находится ли плод в группе риска. Если отец гомозиготен по антигену, плод подвергается риску HDFN, но если отец гетерозиготен, существует 50% вероятность того, что плод не подвергается какому-либо риску, и можно провести дальнейшее тестирование и мониторинг матери и плода. устранено. Правильное установление отцовства важно, так как отсутствие отцовства оценивается в 2–5%. ²³

Если тест на зиготность по отцовской линии показывает, что плод находится в группе риска переноса антигена, вызывающего нарушение, необходимо провести генотипирование крови плода.Разработка тестирования бесклеточной ДНК (вкДНК) изменила этот подход к Rh(D)-отрицательным женщинам. ВкДНК плода можно обнаружить уже на 38-й день, она увеличивается с увеличением срока беременности и исчезает после родов. Статус Rh(D) плода может быть определен путем оценки последовательностей вкДНК плода в плазме матери с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ПЦР) и имеет чувствительность 99,1% для определения статуса Rh(D) плода в первом и второй триместр. Тестирование следует проводить после 10 недель беременности, чтобы убедиться в наличии адекватной фракции внеклеточной ДНК плода, и рекомендуются комбинации анализов для обнаружения экзонов 4, 5, 7 и 10 в гене Rh(D) . ²⁴ Если эти экзоны отсутствуют, то плод определяется как Rh(D)-отрицательный, и дальнейшее тестирование не рекомендуется, если можно определить, что тестировалась вкДНК плода. Это можно сделать путем идентификации последовательности гена Y-хромосомы, обозначающей наличие плода мужского пола, или, кроме того, можно использовать однонуклеотидные полиморфизмы для определения того, что образец получен из эмбрионального источника. ²⁵ Существуют тесты для определения групп крови плода по Kell, Rh(E), Rh(C) и Rh(c), но они еще не доступны в США.

При отсутствии тестирования вкДНК группу крови плода можно определить с помощью ПЦР некультивированных амниоцитов, полученных при амниоцентезе, проведенном после 15 недель беременности. Следует приложить все усилия, чтобы избежать трансплацентарного подхода к амниоцентезу, так как он потенциально может усилить материнский иммунный ответ и увеличить тяжесть аллоиммунизации. ²⁶ Аналогичным образом, забор ворсин хориона для пренатальной диагностики противопоказан беременным с риском ГБПН из-за повышенного риска кровотечения у матери и плода, связанного с процедурой.

После того, как будет установлено, что плод подвергается риску ГБПН, рекомендуется ежемесячно повторять непрямые тесты Кумбса. Для обеспечения согласованных результатов следует использовать одну и ту же лабораторию, а титры ниже критического порога, но повышающиеся, следует повторять с более короткими интервалами.

«Критический титр» определяется как титр, при котором у плода существует риск развития тяжелой анемии и водянки, и указывает, когда следует начинать исследования MCA-PSV. Критический титр 16 или 32 используется для всех аллоиммунизаций, кроме Kell.Из-за подавления эритроидного предшественника, присутствующего при аллоиммунизации Kell, критический титр 8 должен побуждать к началу оценки MCA-PSV. ²⁷ Начало оценки MCA-PSV следует начинать на 20-й неделе беременности при первом поражении и на 18-й неделе беременности при анти-Kell поражении. MCA-PSV увеличивается на протяжении всей беременности, а калькуляторы для определения MoM доступны на http://www.perinatology.com. Оптимальный интервал для обследований не определен, но, по мнению специалистов, обследования должны проводиться каждые 1–2 недели и могут ориентироваться как на предыдущий уровень МСА-ПСВ, так и на титр антител. ¹⁹ Несмотря на отсутствие исследований достоверности, типа или частоты, пренатальное тестирование рекомендуется начинать у этих пациенток на 32-й неделе в сочетании с измерениями MCA-PSV. ²⁸ Этим пациенткам также должны быть запланированы роды между 37 и 38 неделями в соответствии с рекомендациями Общества медицины матери и плода. ²⁹ Показатели MCA-PSV выше 1,5 МоМ до 35 недель следует исследовать с забором крови плода с целью переливания, если анемия плода подтвердится.После 35 недель рекомендуется родоразрешение, так как риск преждевременных родов ниже, чем при заборе крови плода в этом гестационном возрасте.

По мере того, как врожденная иммунная система становится более эффективной, у аллоиммунизированных матерей возникает риск развития тяжелой гемолитической болезни с каждой последующей беременностью. У восприимчивых плодов анемия возникает раньше, чем при предшествующих сроках беременности, причем отчеты о случаях демонстрируют начало тяжелой анемии уже на 15-й неделе беременности. ³⁰ Если это еще не сделано, необходимо провести тестирование на отцовскую зиготность с тестированием плода, как описано ранее, по мере необходимости.Алгоритм ведения аллоиммунизации представлен на рис. 123.7.

При беременности с предшествующей потребностью во внутриматочной трансфузии (ВМУ), постнатальном обменном переливании крови или при перинатальных потерях, вторичных по отношению к ГБПН, раннее обследование в опытном квалифицированном центре с началом еженедельной допплерографии MCA-PSV с самого раннего возраста рекомендуется 16 недель. Имеются данные о ранних измерениях MCA-PSV для руководства в ранних случаях тяжелого заболевания. ³¹ Дальнейшее ведение идентично таковому при первой пораженной беременности, за исключением того, что в этих случаях ВМИ редко не проводят.

Пациенты с тяжелой ГБПН в анамнезе с потерями в начале второго триместра успешно лечились иммуномодуляцией, состоящей из плазмафереза ​​с последующим еженедельным внутривенным введением иммуноглобулина. Это привело к задержке гестационного возраста, при котором необходимо начинать ВМП, а также улучшило выживаемость плода. ³² В случаях подозрения на тяжелую анемию до 18 недель внутрибрюшинное переливание крови (ИПТ) с иммуномодуляцией или без нее может позволить стабилизировать состояние плода до тех пор, пока не будут проведены забор крови плода и внутривенное переливание на 18-20 неделе беременности. ³³ Основным ограничением эффективности ПТИ при анемии плода является наличие водянки, препятствующей эффективному поглощению эритроцитов вследствие нарушения лимфатической системы, связанного с водянкой.

Как только MCA-PSV продемонстрирует признаки тяжелой анемии плода, следует провести забор крови плода с целью переливания, если анемия плода подтвердится. В крупных центрах показатели выживаемости новорожденных после проведения внутрисосудистых трансфузий превосходны.Сообщается, что общая выживаемость составляет 94% для плодов без водянки и 74% для плодов с водянкой. ³⁴ Как указывалось ранее, мы не рекомендуем выполнять ВМИ после 35 недель, поскольку вышеупомянутые риски перевешивают связанные с ними риски преждевременных родов.

Как иммунизация матерей помогает защитить детей от инфекций

Можно сказать, что инстинкт защиты ребенка возникает, когда он находится в утробе матери.

Начиная со второго триместра беременности, беременная женщина передает важные для борьбы с болезнями молекулы, называемые иммуноглобулином G, или IgG, через плаценту к плоду.По мере продолжения беременности это совместное использование иммунной защиты еще больше усиливается. «Запас» защиты имеет решающее значение для помощи новорожденным в борьбе с потенциальными инфекциями с первых нескольких часов жизни и примерно до шестимесячного возраста, когда они наиболее уязвимы для инфекций. В то время как собственная иммунная система новорожденного созревает и до того, как ребенок станет достаточно взрослым, чтобы его можно было иммунизировать от обычных детских болезней, материнские антитела защищают его, как показано ниже.

Этот перенос антител от матери к плоду является одним из самых увлекательных процессов, которые женский организм выполняет, чтобы помочь своему ребенку развиваться после рождения.«Это действительно активный процесс, — говорит Фил Дормитцер, вице-президент и главный научный сотрудник отдела исследований и разработок вакцин Pfizer в Перл-Ривер, Нью-Йорк. «Плацента перекачивает антитела беременной женщины к плоду, поэтому у ребенка может быть даже более высокая концентрация иммунной защиты, чем у матери».

Читайте дальше, чтобы узнать, как беременная женщина передает спасительный иммунитет своему развивающемуся плоду.

Как показано на этом рисунке, чтобы передать своему ребенку иммунную защиту, беременная женщина должна приобрести антитела, специфичные для болезни, в результате прошлого воздействия патогена, такого как вирус или бактерия, или путем вакцинации.И иногда ее уровень специфического антитела со временем снижался, в зависимости от того, когда она получила вакцину или в последний раз столкнулась с патогеном. Вот почему CDC рекомендует беременным женщинам получать бустерную вакцину Tdap (столбняк-дифтерия-бесклеточный коклюш) при каждой беременности, чтобы иметь возможность передать достаточное количество антител своим детям. Они также рекомендуют прививку от гриппа во время каждой беременности.

Вакцинация матерей стала мощным инструментом, помогающим бороться с некоторыми основными причинами младенческой смертности во всем мире, и ряд заболеваний, таких как столбняк новорожденных, теперь регулярно предотвращаются.Ни одна из вакцин, рекомендуемых в настоящее время для иммунизации матерей, не была разработана для защиты беременных женщин; скорее, цель состоит в том, чтобы защитить ребенка. Поскольку ученые продолжают углублять свое понимание болезней, поражающих очень маленьких детей, недавно начались клинические испытания материнских вакцин для защиты от респираторно-синцитиального вируса, вызывающего смертельные респираторные инфекции у новорожденных, и стрептококка группы В, бактериальной инфекции, может привести к пневмонии, менингиту и инфекциям крови.

 

Использование и воздействие биопрепаратов моноклональных антител во время беременности

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• Все чаще беременные пациентки с воспалительными или аутоиммунными заболеваниями используют биопрепараты моноклональных антител до зачатия, во время беременности и кормления грудью.

• Меньшая часть биологических препаратов может привести к иммунологическим и гематологическим аномалиям у подвергшегося воздействию младенца.

• В большинстве клинических руководств младенцам, подвергшимся воздействию биологических препаратов, рекомендуется избегать введения живых вакцин в первые 6–12 месяцев жизни, но новые данные свидетельствуют о том, что живая ротавирусная вакцина может быть безопасно введена детям, подвергшимся воздействию биологических препаратов, если можно документально подтвердить нормальную иммунную функцию.

• Минимальный перенос биопрепаратов с грудным молоком означает, что грудное вскармливание кажется безопасным.

• Все чаще ведение беременных пациенток и младенцев, подвергшихся воздействию биологических препаратов, осуществляется в специализированных многопрофильных клиниках.

Биопрепараты на основе моноклональных антител, также известные как биопрепараты, произвели революцию в лечении и повышении качества жизни многих пациентов с воспалительными и аутоиммунными состояниями. 1 Женщины репродуктивного возраста все чаще используют эти средства для поддержания ремиссии заболевания в связи с появлением доказательств безопасности перед зачатием, во время беременности и кормления грудью.

Биологические препараты содержат структуру иммуноглобулина G (IgG). Они связываются с рецепторами или ключевыми воспалительными молекулами и могут модулировать воспаление путем ингибирования продукции цитокинов, переноса лимфоцитов, блокады сигнала костимуляции или истощения В-клеток. Использование биологических препаратов стало стандартным лечением многих состояний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), системную красную волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и псориаз, для которых они произвели революцию в клинической помощи.В настоящее время для клинического применения доступно больше биопрепаратов с более широкими показаниями, что затрудняет отслеживание характеристик каждого препарата и его воздействия на иммунную систему (таблица 1).

Таблица 1:

Характеристики биопрепаратов на основе моноклональных антител и показания к применению

Большинство биопрепаратов на основе моноклональных антител легко проникают через плаценту, 2 ^, 3 , что вызывает опасения относительно их использования во время беременности и их воздействия на плод и младенца, а также их недопущения в анамнезе об их использовании во время беременности.Тем не менее, в последнее десятилетие в лечении заболеваний произошел сдвиг в сторону жесткого контроля над заболеванием у беременных с целью улучшения исходов как для матери, так и для плода. Достижение клинической ремиссии признано одним из лучших предикторов благоприятного исхода беременности4, ^– 7, а стабильное течение заболевания, особенно в течение 6 месяцев до зачатия, связано с улучшением исходов для матери и плода.8 ^– 10 Это привело к более широкому использованию биологических препаратов до зачатия, во время беременности и после родов, при этом цели лечения до достижения цели различаются для каждого заболевания.11 ^– 14 Все чаще когортные исследования, клинические регистры и систематические обзоры сообщают о безопасности использования биологических препаратов против фактора некроза опухоли (ФНО) во время беременности, в основном у пациенток с ВЗК.3 ^, 15 ^– 17 специализированные общества предоставляют различные рекомендации относительно того, какие лекарства можно использовать и когда их следует прекратить. доказательства потенциального или зарегистрированного воздействия биологических препаратов на плод и младенца (вставка 1).

Вставка 1:

Доказательства, использованные в этом описательном обзоре

Мы провели литературный обзор доклинических и клинических исследований в PubMed, опубликованных с января 2005 г. по февраль 2021 г. Мы провели поиск статей, касающихся использования биологических препаратов моноклональных антител во время беременности. с использованием следующих поисковых терминов: биопрепараты, биопрепараты моноклональные антитела, беременность, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, ведолизумаб, устекинумаб, ритуксимаб и неонатальные исходы. Учитывая быстрое появление данных, относящихся к этой теме, мы также рассмотрели отдельные рефераты, опубликованные рекомендации экспертов и отчеты о случаях.Кроме того, мы рассмотрели библиографии статей из авторитетных журналов в области гастроэнтерологии, ревматологии и дерматологии. Предпочтение отдавалось недавно опубликованным статьям, поскольку они отражают самые современные данные для этого обзора.

Какие существуют доказательства и руководства в поддержку назначения биологических препаратов во время беременности?

Недостаточно доказательств в поддержку рутинного назначения во время беременности биопрепаратов, отличных от анти-ФНО, несмотря на новые данные.Хотя некоторые проспективные исследования 100–200 беременных пациенток со стабильной активностью ВЗК показали, что терапию анти-ФНОα можно безопасно прекратить без неблагоприятных осложнений,20 ^– 22 другие сообщили, что прекращение терапии во время беременности увеличивает риск рецидива заболевания, 23 ^, 24 с сопутствующими неблагоприятными исходами для ребенка, такими как преждевременные роды и низкая масса тела при рождении.25

Потенциальные риски воздействия на плод следует сопоставлять с риском обострения заболевания у беременной пациентки, который различается в зависимости от тяжести и риск осложнений и госпитализаций от основного заболевания, а также тип биологического.В настоящее время некоторые общества предлагают прекратить прием некоторых биологических препаратов во время беременности, обычно в конце второго или начале третьего триместра, с целью сведения к минимуму передачи лекарств плоду. ведение ВЗК во время беременности4, схема лечения ВЗК во время беременности26 и многоцентровый регистр Беременность при воспалительных заболеваниях кишечника и неонатальных исходах (PIANO)15 предлагают продолжение терапии анти-ФНОα на протяжении всей беременности, поскольку риски, связанные с неблагоприятными исходами для матери и плода и потенциальная будущая потеря ответа на эффективное лечение (т.д., образование антител против препарата, связанное с перерывом в приеме препарата)27 ^, 28, по-видимому, перевешивают потенциальные риски для плода, подвергнутого воздействию отличается от более старых руководств Европейской организации по борьбе с болезнью Крона и колите, которые рекомендовали по возможности прекратить прием препаратов против TNF в период между 24–26 неделями беременности. во время беременности, но рекомендует прекратить прием других биологических препаратов, таких как тоцилизумаб, устекинумаб и белимумаб.19 Европейская лига против ревматизма предлагает отменить инфликсимаб и адалимумаб на 20-й неделе беременности и этанерцепт на 30–32-й неделе беременности, но при наличии показаний терапию можно продолжать и в течение всей беременности.6

В какой степени передаются биологические препараты плоду и которые обнаруживаются при рождении?

Степень проникновения биологических препаратов к плоду варьирует и зависит от нескольких факторов, таких как структура конкретного препарата, период полувыведения препарата, доза и время введения последней дозы в зависимости от гестационного возраста.Передача минимальна в течение первого триместра и происходит в основном путем простой диффузии через плаценту. 30 После этого периода материнские IgG-антитела все чаще и активнее переносятся через плаценту, опосредованную неонатальным Fc-рецептором, обнаруженным в плацентарном синцитиотрофобласте. Самая высокая скорость передачи происходит после 36 недель беременности30 ^, 31 и при следующем порядке эффективности передачи подкласса IgG: IgG1 > IgG4 > IgG3 > IgG2.32 Время, прошедшее с момента последней дозы биологического препарата матери, обратно пропорционально коррелирует с пуповинной кровью. концентрация.33

В соответствии с исследованиями передачи антител от матери к плоду, 34 уровни биологических препаратов при рождении часто могут быть выше у младенца, чем у матери. быть в два раза выше при рождении у младенца, чем у матери, но, как правило, не обнаруживаются к возрасту 3–7 месяцев.2 ^, 33 неопределяемый уровень к 3–5 месячному возрасту.3 ^, 33 ^, 38 ^, 39 Этанерцепт представляет собой гибридный белок, состоящий из димерного рецептора TNF, слитого с фрагментом молекулы IgG1-Fc. В нескольких сообщениях о случаях измерения уровней этанерцепта у младенцев, подвергшихся воздействию, сообщалось о низких уровнях при рождении и об отсутствии определяемых уровней в возрасте 12 недель. активный трансплацентарный транспорт и уровни препарата при рождении незначительны.41 ^, 42 Ведолизумаб выводится из крови в течение 3 месяцев, судя по очень небольшим сообщениям о случаях.16 ^, 43 ^, 44 Сообщений о переносе лекарств и разрешении новых биологических препаратов было очень мало, и в этой области необходимы дальнейшие исследования. Дифференциальный перенос препаратов привел к тому, что Американский колледж ревматологов настоятельно рекомендовал продолжение терапии цертолизумабом во время беременности, но рекомендовать продолжение терапии другими анти-ФНО препаратами только с определенными условиями. младенец.

Таблица 2:

Передача лекарств, расчетный клиренс лекарств и клинический опыт применения биопрепаратов моноклональных антител при беременности

Каковы потенциальные неблагоприятные последствия, связанные с применением биопрепаратов во время беременности?

Более 20 лет постмаркетингового наблюдения за применением инфликсимаба во время беременности не выявили каких-либо тератогенных или серьезных неблагоприятных исходов беременности.53 ^– 57 Ретроспективные обсервационные когортные исследования24 ^, 58 ^, 59 и некоторые проспективные исследования15 ^, 60 также сообщают об отсутствии связанного с этим повышенного риска выкидышей, преждевременных родов и врожденных пороков развития. В крупном проспективном когортном исследовании PIANO, в котором участвовали 1490 беременностей, приведших к 1431 живорождению, недавно были опубликованы данные об исходах в течение 1 года для 1010 младенцев, подвергшихся воздействию биологических препаратов моноклональных антител.15 Участниками были женщины с ВЗК, получавшие тиопурины (азатиоприн, 6-меркаптопурин). , биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб, ведолизумаб, натализумаб и устекинумаб) или как во время беременности ( n = 1111), так и у участников, которые не подвергались воздействию этих препаратов ( n = 379).Частота врожденных пороков развития, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, низкой массы тела при рождении и младенческих инфекций не увеличилась по сравнению с группой, не подвергшейся воздействию. Однако преждевременные роды были связаны с более высоким уровнем инфекций у младенцев.

Исследования, посвященные влиянию анти-ФНО агентов во время беременности на инфекции, показали повышенный риск для матери, но не для ребенка,24 что риск инфекции был связан с преждевременными родами, а не с лекарствами,58 и что комбинированная терапия (анти-ФНО и тиопурины) может увеличить риск инфекции в течение первого года жизни ребенка.33 Систематический обзор и метаанализ, включавший 6963 пациенток, показали, что неблагоприятные исходы беременности у пациенток с ВЗК, получавших биопрепараты, были аналогичны таковым в общей популяции. данных и перинатального регистра, не обнаружили связи между воздействием различных биологических препаратов во время беременности и исходами у младенцев, включая риск преждевременных родов, инфекций и врожденных аномалий.62 ^– 64 До сих пор не сообщалось о серьезных сигналах безопасности для других биопрепаратов, таких как тоцилизумаб,65 канакинумаб,66 устекинумаб,67, ведолизумаб,59 или белимумаб,68 но доказательства в основном получены из небольших ретроспективных обсервационных исследований и имеют низкое качество.3 ^, 16

Можно ли пациентке, принимающей биопрепараты, делать прививки во время беременности?

Исследования иммуногенности вакцины для беременных женщин, принимающих биологические препараты, не проводились. Иммуногенность как коклюшной, так и гриппозной вакцин была показана во время беременности.У небеременных пациентов с ВЗК некоторые вакцины показали снижение иммуногенности при одновременном применении биологических препаратов.69 Несмотря на это, врачам настоятельно рекомендуется следовать рутинным рекомендациям по иммунизации во время беременности для пациентов, получающих биопрепараты. Как Канадский национальный консультативный комитет по иммунизации, так и Консультативный комитет США по практике иммунизации рекомендуют вакцинацию против коклюша во время каждой беременности, независимо от предшествующей истории вакцинации против коклюша.70 ^, 71 Живые вакцины противопоказаны во время беременности, независимо от биологического применения. Во время сезона гриппа рекомендуется инактивированная вакцина против сезонного гриппа.72 Появляющиеся клинические данные поддерживают использование вакцин против SARS-CoV-2 во время беременности, особенно мРНК-вакцин. Многие общества (например, Общество акушеров и гинекологов Канады, Американский колледж акушеров и гинекологов) предложили предлагать беременным пациенткам вакцины против SARS-CoV-2, поскольку было показано, что беременность является фактором риска тяжелого течения COVID. -19 и госпитализация, в том числе госпитализация в реанимацию.73 ^, 74

Каково воздействие на младенца внутриутробного воздействия биологических препаратов?

Биопрепараты могут иметь разные процессы распределения и выведения у младенцев по сравнению со взрослыми.75 Биопрепараты в настоящее время не лицензированы для использования у младенцев. Понятно, что поставщики медицинских услуг обеспокоены потенциальным влиянием воздействия биологических препаратов на развивающуюся иммунную систему младенца и реакцию на инфекции и иммунизацию. В одном проспективном когортном исследовании с участием 80 пациентов с ВЗК сообщалось о трехкратном повышении риска инфекций (в основном легких и самокупирующихся инфекций верхних дыхательных путей) у младенцев, подвергшихся одновременному воздействию биологических препаратов и тиопуринов, по сравнению с монотерапией биологическими препаратами.33 Эти результаты отличаются от результатов более крупной когорты PIANO, которая не показала повышенного риска инфекций у младенцев, подвергавшихся комбинированной терапии. 15 Различные инфекции, в основном неосложненные и самокупирующиеся, также были зарегистрированы в небольших сериях младенцев, подвергшихся воздействию биопрепаратов моноклональных антител, хотя инфекции, требующие госпитализации, встречаются редко.76 ^– 78 Тяжелая цитопения (например, нейтропения, лимфопения и анемия) при рождении была зарегистрирована у младенцев, получавших натализумаб,48 ^, 79 ритуксимаб80 и, в редких случаях инфликсимаб.81 В некоторых случаях можно рассмотреть возможность проведения скрининга подвергшихся воздействию младенцев с помощью общего анализа крови. Одно исследование иммунных реакций у младенцев, подвергшихся воздействию анти-ФНОα, показало более незрелый фенотип Т- и В-хелперных клеток, который нормализовался к 12-месячному возрасту. Истощение В-клеток хорошо задокументировано у младенцев, подвергшихся воздействию ритуксимаба и белимумаба. 50 ^, 51 ^, 83

Следует ли пациенткам, принимающим биопрепараты, продолжать грудное вскармливание?

Все общества согласны с тем, что использование анти-ФНО агентов во время грудного вскармливания представляет низкий риск, учитывая минимальную секрецию IgG1 и биологическую передачу с грудным молоком.В целом использование биологических препаратов не должно влиять на решение о грудном вскармливании, а грудное вскармливание не должно влиять на решение о применении этих препаратов. 4 ^, 15 ^, 18 ^, 84 Многие исследования, в том числе многоцентровые проспективные исследования, документально подтвердили наличие обнаруживаемых, хотя и очень низких количеств биологических препаратов в грудном молоке.52 ^, 56 ^{, 45 86 Даже при продолжающемся использовании матерью биопрепаратов и грудном вскармливании уровни в сыворотке младенцев, подвергшихся воздействию, неуклонно снижаются после рождения, пока они не станут неопределяемыми.87 Любое небольшое количество лекарственного средства, которое может быть проглочено, вероятно, подвергается дальнейшей деградации и денатурации под действием протеолитических ферментов в желудочно-кишечном тракте младенца; количество, которое впоследствии всасывается младенцем, оценивается как очень низкое и не имеющее клинического значения.87 , 88 В отношении других препаратов, таких как белимумаб, абатацепт, тоцилизумаб, ритуксимаб и устекинумаб, некоторые общества рекомендуют соблюдать осторожность19 , 89 или избегание во время грудного вскармливания до тех пор, пока не будут получены дополнительные данные о безопасности.6}

Следует ли иммунизировать младенцев, подвергшихся воздействию биологических препаратов?

Все подвергшиеся воздействию младенцы должны получить инактивированные прививки в соответствии с обычным графиком.В нескольких небольших исследованиях оценивали иммуногенность вакцин и сообщали о нормальных и защитных титрах антител у подвергшихся воздействию младенцев, как и у не подвергавшихся воздействию младенцев. младенцев, подвергшихся воздействию, по сравнению с младенцами, не подвергавшимися воздействию.90 ^, , 91 В большинстве руководств рекомендуется избегать всех живых вакцин в течение первых 6-12 месяцев жизни.4 диссеминированная бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) была зарегистрирована у младенца, подвергшегося воздействию инфликсимаба после введения живой аттенуированной вакцины БЦЖ.93 Тем не менее, когортные исследования младенцев, получавших БЦЖ, не сообщили о каких-либо серьезных неблагоприятных исходах. 74 ^, 94 ^, 95 В Канаде единственной живой вакциной, которую обычно вводят до 6-месячного возраста, является ротавирусная вакцина. Накопленный клинический опыт свидетельствует о том, что ротавирусную вакцину можно безопасно вводить некоторым младенцам, подвергшимся воздействию биологических препаратов, даже если препарат все еще обнаруживается в сыворотке. Серии случаев65 ^, 82 и более поздние когортные исследования59 ^, 76 ^, 96 описывали контактировавших младенцев, получивших эту вакцину без серьезных осложнений, таких как вакциноассоциированное ротавирусное заболевание.83 ^, 97 ^– 99 Ротавирусная инфекция, вызванная живой аттенуированной вакциной, была ограничена в первую очередь пациентами с тяжелым комбинированным иммунодефицитом,100 ^– 102 позволяет предположить, что это нежелательное явление в основном наблюдается у детей с тяжелыми формами T- и B -клеточный иммунодефицит, но не с другими иммунными дефектами или легкой иммуносупрессией.103 ^– 105 Перед рассмотрением вопроса о вакцинации против ротавируса рекомендуется провести специализированную оценку иммунной функции с тщательным анализом специфического воздействия лекарственного средства.Затем эта информация должна стать основой для обсуждения соотношения риска и пользы относительно того, следует ли продолжать применение этой вакцины. 103 ^, 106 Если облученный младенец не может быть оценен, следует избегать живых вакцин в течение первых 6-12 месяцев жизни. В определенных ситуациях (например, во время путешествия или местной вспышки) теоретический риск введения живых вакцин в возрасте до 12 месяцев следует сопоставлять с риском контакта с естественной инфекцией. Живые вакцины, как правило, разрешены после 12-месячного возраста, когда все типы биологических препаратов будут выведены из кровообращения ребенка.

Как следует ухаживать за младенцем, подвергшимся биологическому воздействию?

Недостаточное количество зарегистрированных нежелательных явлений у подвергшихся воздействию младенцев не означает, что риск причинения вреда отсутствует. Младенцы, подвергшиеся воздействию биологических препаратов моноклональных антител, могут получить пользу от последующего наблюдения у поставщика медицинских услуг, знакомого с потенциальным воздействием внутриутробного воздействия. Консультирование должно быть индивидуальным для каждого младенца, в зависимости от особенностей воздействия препарата, сопутствующей иммуносупрессивной терапии матери и возможного постнатального воздействия инфекционных заболеваний.Специализированные педиатрические клиники доступны в отдельных центрах третичной медицинской помощи, где младенцев, подвергшихся воздействию биологических препаратов внутриутробно, можно обследовать на предмет дополнительных аспектов ухода, таких как документирование адекватного защитного ответа на полученные вакцины (например, после воздействия ритуксимаба) или оценка безопасности введения ротавирусной вакцины после проверки воздействия препарата, иммунологического тестирования и обсуждения риска и пользы с лицами, осуществляющими уход. В этих специализированных клиниках также предоставляются рекомендации относительно потенциального риска инфекционных заболеваний и измененного иммунного ответа хозяина.Одним из примеров является Сеть специализированных клиник иммунизации Канадской исследовательской сети иммунизации, в которой есть клиники в 11 педиатрических центрах третичной помощи для предоставления опыта в клинической помощи детям с сопутствующими заболеваниями, осложняющими иммунизацию, включая младенцев, подвергшихся воздействию биологических препаратов.107 ^, 108

Каковы текущие пробелы в знаниях?

Хотя у младенцев, получавших биопрепараты на основе моноклональных антител, не было отмечено никаких клинически значимых сигналов безопасности, более слабое влияние на развитие иммунитета может проявляться только при продолжении широкого применения биопрепаратов во время беременности.Остается много вопросов, касающихся специфических эффектов лекарств и долгосрочного воздействия биологических препаратов. Например, считается, что ведолизумаб, специфичный для кишечника ингибитор переноса лимфоцитов, не оказывает системного влияния на иммунную функцию, но его влияние на развивающийся плод и кишечник младенца неизвестно. Ритуксимаб, препарат, разрушающий В-клетки, может привести к длительной гипогаммаглобулинемии у некоторых пациентов с плохим восстановлением В-клеток, несмотря на неопределяемый уровень в сыворотке; неясно, какое воздействие может быть на младенца.Клиренс для многих наркотиков остается неизвестным. Наконец, очень немногие исследования рассматривали долгосрочное (> 1 года) воздействие внутриутробного воздействия биологических препаратов на ребенка. Канадский регистр, собирающий данные о безопасности применения биологических препаратов во время беременности и у новорожденных, мог бы предоставить важную информацию для практического руководства, особенно в отношении препаратов, которые на сегодняшний день недостаточно изучены.

Заключение

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что препараты против TNFα безопасны для использования во время беременности, при этом не сообщалось о значительных побочных эффектах у матерей или детей.Кроме того, преимущества постоянного контроля заболеваний у матерей приводят к благоприятным исходам для матери и плода. Учитывая очень разные механизмы действия, опыт применения препаратов против TNFα нельзя распространить на другие биологические препараты. Меньше известно о влиянии на беременность других агентов, таких как антиинтегрины, антицитокины и антикостимулирующие блокаторы, а также о потенциальном риске неонатальных инфекций, иммунных реакциях и побочных эффектах после иммунизации. Необходимы национальные и международные исследования и эпиднадзор для мониторинга использования новых биопрепаратов во время беременности и их воздействия на новорожденных, подвергшихся их воздействию.Облученные младенцы должны находиться под пристальным наблюдением.

Создаются клиники, специализирующиеся на уходе за беременными с хроническими заболеваниями, с упором на консультирование до зачатия и определение безопасности лекарств во время беременности и кормления грудью. Пути клинической помощи можно использовать в качестве дополнительного руководства. Следует тщательно изучить историю болезни каждой пациентки, взвесив пользу медикаментозного лечения для матери и плода, включая использование биологических препаратов во время беременности, по сравнению с потенциальными рисками для матери или плода.

Footnotes

• Конкурирующие интересы: Anne Pham-Huy сообщает о гонораре за презентацию от Канадского общества аллергии и клинической иммунологии и Университета Калгари. Она является председателем Immunize Canada. Карина Топ является соисследователем по грантам от GSK, помимо представленной работы. Она также сообщает о гонораре от Канадского общества аллергологов и клинической иммунологии, оплате экспертных показаний от Министерства Генерального прокурора Онтарио и поддержке конференции от Канадской ассоциации общественного здравоохранения, помимо представленной работы.Она является директором канадского совета AMMI и членом Канадской ассоциации по оценке и образованию исследований в области иммунизации. Кора Константинеску сообщает о гонораре спикеров от GSK и Pfizer. Синтия Сеоу входит в состав консультативных советов и сообщает о гонораре спикеров от компаний Janssen, Abbvie, Takeda, Ferring, Shire, Pfizer, Sandoz, Pharmascience. Никаких других конкурирующих интересов заявлено не было.

• Эта статья прошла рецензирование.

• Авторы: Все авторы внесли свой вклад в концепцию и дизайн работы, составили черновик рукописи, критически отредактировали ее на предмет важного интеллектуального содержания, дали окончательное одобрение версии для публикации и согласились нести ответственность за все аспекты работы.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что исходная публикация надлежащим образом цитируется, использование является некоммерческим (т. е. исследовательским или образовательным), и никакие модификации или адаптации не вносятся. См.: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Антитела к COVID-19 передаются от мам к детям во время беременности

Примечание редактора: Эта статья была обновлена ​​в 16:00. CST, добавление во втором, неопубликованном исследовании.

Антитела к SARS-CoV-2 переносятся через плаценту у 87% беременных женщин, у которых в какой-то момент был COVID-19, что позволяет предположить, что новорожденные от серопозитивных матерей могут иметь некоторую защиту от нового коронавируса при рождении, согласно сегодняшнему исследованию. в JAMA Pediatrics . Однако второе неопубликованное исследование предполагает, что передача антител от матери к ребенку ниже, чем ожидалось.

IgG, но не IgM в пуповинной крови

В первом исследовании группа под руководством исследователей из Детской больницы Филадельфии собрала выброшенную сыворотку материнской и пуповинной крови от 1471 пары мать-новорожденный с доступной сывороткой для измерения иммуноглобулина антиспайкового белка. G (IgG) и иммуноглобулин M (IgM) в больнице Пенсильвании с 9 апреля по 8 августа.

Антитела IgG и/или IgM были обнаружены в сыворотке 83 из 1471 женщин (6%) при родах, а IgG были обнаружены в пуповинной крови 72 из 83 новорожденных (87%). Концентрации антител IgG в пуповинной крови положительно коррелировали с уровнями IgG матерей, а высокие показатели переноса плацентарных антител наблюдались как у женщин, у которых не было симптомов COVID-19, так и у женщин с легкой, средней и тяжелой формой заболевания.

Антитела IgM в пуповинной крови не обнаружены. Большинство матерей были бессимптомными, и случаев заражения новорожденных COVID-19 выявлено не было.

В то время как антитела к SARS-CoV-2 не были выявлены у младенцев, рожденных от матерей без антител, у 11 новорожденных от серопозитивных матерей не было выявлено антител, у 5 из них (45%), матери которых имели только антитела IgM, и у 6 (55% ), матери которых имели значительно более низкие уровни антител IgG, чем у матерей серопозитивных новорожденных. Коэффициенты переноса антител увеличивались с увеличением времени между началом инфекции у матери и родами и не зависели от преждевременных родов.

Авторы заявили, что их результаты показывают, что антитела к SARS-CoV-2, полученные от матери, могут помочь защитить младенцев от инфекции, а также послужить основой для рекомендаций по уходу за новорожденными и разработки дизайна испытаний вакцины на беременных женщинах.

«Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, защищают ли антитела SARS-CoV-2 от инфекции новорожденных; если да, то в какой концентрации; и похожа ли трансплацентарная кинетика антител, вызванных вакциной, на антитела, полученные естественным путем», — пишут исследователи. .

Вакцинация во втором триместре может быть оптимальной в США началась разработка вакцин против COVID-19.

«Хотя коэффициенты трансплацентарной передачи могут различаться, обнадеживает тот факт, что материнская инфекция, будь то симптоматическая или бессимптомная, приводит к достаточной выработке антител для эффективной трансплацентарной передачи антител новорожденным от инфицированных матерей, потому что материнская вакцинация может сделать то же самое», — написал Муньос. .

Поскольку перенос плацентарных антител начинается примерно на 17-й неделе беременности и с этого момента увеличивается экспоненциально, вакцинация матерей в начале второго триместра может быть оптимальной для достижения высоких уровней антител у новорожденных, сказала она. «Хотя серологический коррелят защиты от инфекции SARS-CoV-2 и симптоматического или тяжелого заболевания в настоящее время неизвестен, более высокие уровни антител могут повысить шансы на защиту новорожденного в период особой уязвимости», — сказал Муньос.

Она призвала к изучению кинетики, продолжительности и нейтрализующей эффективности материнских антител к SARS-CoV-2 у младенцев, возможности передачи антител во время грудного вскармливания, а также необходимости и времени вакцинации новорожденных против вируса.

«Хотя иммунизация матерей, вероятно, является наилучшим доступным вариантом защиты как беременных, так и кормящих матерей, а также их младенцев во время пандемии COVID-19, важность сбора данных для ответа на эти нерешенные вопросы невозможно переоценить», — заключил Муньос.

«Важнейшая информация должна быть собрана с помощью тщательно спланированных проспективных или лонгитюдных клинических исследований для информирования и реализации безопасных и эффективных стратегий вакцинации матерей и младенцев».

Меньший, чем ожидалось, перевод

Второе исследование, результаты которого были представлены вчера на ежегодном собрании Общества медицины матери и плода (SMFM), включало анализ образцов материнской и пуповинной крови 32 женщин с положительным результатом теста на COVID-19 во время беременности.

Все материнские образцы содержали антитела IgG, а 94% имели нейтрализующие антитела, тогда как 91% образцов пуповинной крови содержали IgG, а 25% имели нейтрализующие антитела.

Когда исследователи разделили исследуемый образец на основе времени от положительного теста на SARS-CoV-2 до родов, не было выявлено существенных различий во времени в уровнях IgG и IgM в образцах материнской или пуповинной крови. Также не было существенных различий в тестировании, когда матери были бессимптомными по сравнению с симптоматическими, хотя все образцы пуповинной крови с определяемыми антителами IgM были взяты у женщин с симптомами.

Соавтор Наима Джозеф, доктор медицины, магистр здравоохранения, научный сотрудник в области медицины матери и плода в Университете Эмори, сообщила CIDRAP News в электронном письме, что ее команда ожидает увидеть более высокие коэффициенты переноса антител, поскольку другие патогены, такие как те, которые вызывают коклюш и грипп, имейте коэффициенты более высоко чем 3.