Сп менингит: Библиотека государственных стандартов

Химкинские врачи спасли четырехмесячного ребенка с менингитом

Источник: Министерство здравоохранения Московской области

Врачи реанимационного отделения Химкинской больницы спасли четырехмесячного ребенка, поступившего в тяжелом состоянии, сообщает пресс-служба Министерства здравоохранения Московской области.

«Со слов мамы ребенка, он отказывался от приема пищи, наблюдалась общая слабость и вялость, в дальнейшем появился так называемый мозговой крик — монотонные пронзительные повторяющиеся вскрики», — отмечается в материале.

В результате проведенных исследований маленькому пациенту диагностировали менингит.

«Пациенту сразу выполнили люмбальную пункцию, чтобы установить в какой форме протекает менингит – гнойной или серозной. Результаты диагностики показали, что выявленная гнойная форма может грозить поражением центральной нервной системы. Лечение начали незамедлительно, провели антибактериальную и инфузионную терапию. Когда состояние маленького пациента улучшилось, его перевели на долечивание в инфекционное отделение», — рассказал заведующий отделением детской инфекционной реанимацией Химкинской областной больницы Дмитрий Новиков.

На данный момент ребенок чувствует себя хорошо и уже выписан. Пациент продолжает амбулаторное лечение под наблюдением специалиста по месту жительства.

Акция «Подари время»: как помочь пациентам домодедовского хосписа>>

Своевременно защитите своих детей и себя от менингита!

МЗ РФ прогнозирует рост заболеваемости менингитом в России, ГК «ВИРИЛИС» напоминает: лучший способ защиты – своевременная вакцинация. 20 декабря 2018 г. Министерство Здравоохранения Российской Федерации опубликовало постановление Главного государственного санитарного врача РФ №52 «Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.3545-18 «Профилактика менингококковой инфекции»

Почему растет заболеваемость менингитом?

В 2018 году менингитом заболело на 20% больше россиян, чем в 2017-м. Большинство заразившихся — дети младше до 14 лет. Заболеваемость растет и в Европе. Это связано цикличностью распространения инфекций, вызывающих менингит, для которых характерны подъемы и спады заболеваемости с периодичностью в 20-25 лет. На 2019-й год как раз приходится подъем волны заболеваемости.

Что такое менингит, какие инфекции его вызывают?

Менингит – это инфекционное поражение мягких оболочек спинного и головного мозга у взрослых и детей. Вызывают заболевание вирусы, бактерии и грибки. В России больше половины случаев менингита вызывается менингококками типов A и С, меньше половины случаев вызваны гемофильной палочкой типа В, и совсем немного – пневмококком и вирусом паротита. Инфекция передается воздушно-капельным путем, с кровью и через воду.

Чем опасен менингит?

• В 2/3 случаев менингит протекает в очень тяжелой форме
• инфекция быстро распространяется по всему организму
• заболевание может развиться молниеносно
• при отсутствии лечения –50% случаев заканчиваются смертельным исходом
• но, даже в случаях раннего начала лечения, до 16% пациентов погибают
• 50% людей, перенесших менингит, получают тяжелую инвалидность

Дети больше других подвержены риску заражения

Родителям важно знать, что дети – основная группа риска по заболеваемости менингитом. Министерство здравоохранения России в новом СанПиН подчеркнуло, что больше других подвержены опасности заражения именно дети в возрасте до 5 лет включительно — в связи с высокой заболеваемостью в данной возрастной группе, и подростки в возрасте 13 — 17 лет в связи с повышенным уровнем носительства возбудителей в данной возрастной группе.

Как защитить детей и себя от менингита?

Лучшей защитой от менингита является его профилактика с помощью вакцинации. К сожалению, в России прививки от менингита не делают централизованно всему населению. При желании получить вакцинацию в поликлинике, как правило, вам придется платить, причем в государственных учреждениях упор делается на отечественные вакцины, которые, к сожалению, защищают лишь от ограниченного вида менингококков – от одного или двух типов. Также, эти вакцины вводятся только детям в возрасте от 18 месяцев, а срок защиты от заболевания составляет всего год-два.

Все детские медицинские центры ГК «ВИРИЛИС» проводят вакцинацию от менингита как детей, так и взрослых

В любом медцентре ГК «Вирилис» можно привиться с помощью отличных импортных вакцин, против разных видов менингита.  Например, вакцина «Менактра» защищает сразу от четырех типов менингококковой инфекции, ей можно прививать детей в возрасте от 8 месяцев, а при полном курсе вакцинации иммунитет будет защищать ребенка в течение 5 лет и более. Для защиты от других возбудителей менингита врач-специалист по иммунопрофилактике подберет оптимальные вакцины. Например, «Превенар» – против пневмококкового менингита, «Пентаксим» и «Инфанрикс гекса» – против гемофильного менингита.

Ответственное отношение к пациентам

Во всех медицинских центрах ГК «ВИРИЛИС» перед вакцинацией в обязательном порядке проводится консультация врача по иммунопрофилактике. На ней врач проведет необходимый осмотр и даст допуск к вакцинации, порекомендует оптимальные для вас вакцины. В консультацию входит обязательное поствакцинальное наблюдение, при котором:

• после вакцинации вы и ваш ребенок будут под наблюдением вакцинальной медсестры в течении 30 минут
• далее, в течение суток после вакцинации, медсестра позвонит вам домой, уточнит состояние здоровья вас и вашего ребенка
• в случае развития любых реакций на прививку, к вам домой приедет врач и окажет необходимую помощь бесплатно
• при вакцинации семьи от 3-х человек на консультацию по иммунопрофилактике предусмотрены специальные скидки

Записаться на вакцинацию вы можете круглосуточно по телефону +7 (812) 331-17-00 чтобы задать любые вопросы о вакцинации и записаться на прием.

CN-13 РЕАКТИВНЫЙ АСЕПТИЧЕСКИЙ МЕНИНГИТ У БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМИ ОПУХОЛЯМИ МОЗГА; ПЕРСПЕКТИВА НОВОСТИ

Neuro Oncol. 2014 ноя; 16 (Дополнение 5): v48 – v49.

Университет Цинциннати, Цинциннати, Огайо, США

Реферат

Менингит, вызванный инфекционной или неопластической инфильтрацией, обычно считается дифференциальным диагнозом при метастатической опухоли головного мозга. пациенты с измененным мышлением.Однако асептический менингит, заболевание, характеризующееся плеоцитозом спинномозговой жидкости, повышенным содержанием белка, стерильными культурами и отрицательной цитологией, встречается редко. Асептический менингит был описан при доброкачественных новообразованиях ЦНС, которые возникают вблизи желудочков, таких как дермоидные и эпидермоидные кисты. Было высказано предположение, что разрыв кистозной опухоли ЦНС вблизи желудочков приводит к утечке неопластического содержимого в спинномозговую жидкость, что приводит к асептическому менингиту. Подобный процесс не описан у пациентов с метастатической опухолью головного мозга.Здесь мы представляем случай рецидивирующего асептического менингита из-за утечки некротического и неопластического содержимого в спинномозговую жидкость у пациента с метастазами в головной мозг. 62-летний мужчина поступил с прогрессирующей афазией через 6 месяцев после диагноза плоскоклеточного рака легкого. На снимке обнаружен метастаз в левую височную долю головного мозга. Лучевая терапия дала минимальное улучшение. По мере прогрессирования симптомов визуализация благоприятствовала радиационному некрозу, и бевацизумаб был начат без улучшения. При дальнейшем ухудшении его профиль спинномозговой жидкости соответствовал асептическому менингиту с дальнейшим спонтанным клиническим улучшением.Позже у него появилось ухудшение симптомов, и его повторная визуализация показала увеличение ранее отмеченной левой височной массы с сообщением с задним височным желудочком. Повторный СМЖ соответствовал рецидивирующему асептическому менингиту. Пациенту выполнена височная трепанация черепа слева. Хирург обнаружил жидкий некротический материал на глубине 5 мм и широко открытые желудочки с хорошо различимым сосудистым сплетением. Патологическое исследование выявило в основном некроз с некоторыми злокачественными тканями. Пациент продолжал снижаться без рецидива менингита и скончался. Этот случай свидетельствует о важности рассмотрения утечки некротической ткани в субарахноидальное пространство как причины повторного асептического менингита у пациентов с опухолями черепа вблизи желудочков.

Статьи по нейроонкологии предоставлены здесь с разрешения Society for Neuro-Oncology и Oxford University Press

Менингит и энцефалит

Автор: Майкл Т.Фитч, доктор медицины, доктор философии Медицинская школа Уэйк Форест

Редактор отделения: Ал’ай Альварес, доктор медицины, Стэнфордский университет

Последнее обновление: 2019

Пример из практики

Г-н Джонс — мужчина 29 лет, который представляет в отделение неотложной помощи с основными жалобами на жар, головную боль и скованность шеи. Его начальная зарегистрированная температура составляет 103 ° F, и при осмотре он сонный, его трудно разбудить, он не может ответить на ваши вопросы, и у него положительный знак Брудзинского.

Объективы

1. Перечислите классическую триаду менингита.
2. Интерпретация результатов анализа спинномозговой жидкости, типичных для вирусного или бактериального менингита.
3. Признать ограничения классически описанных признаков и симптомов инфекции ЦНС
4. Сравнить эмпирические препараты, рекомендованные для пациентов с разным возрастом и факторами риска

Введение

Бактериальный менингит и вирусный энцефалит являются опасными для жизни причинами инфицирования и воспаления внутри центральная нервная система (ЦНС).Пациенты могут обратиться в отделение неотложной помощи (ED) на ранней стадии заболевания, когда диагноз затруднен из-за наличия общих неспецифических признаков и симптомов. Перед врачами экстренной медицины (EM) стоит задача быстро выявлять пациентов, нуждающихся в срочном диагностическом обследовании и лечении.

До того, как в начале 20 века стали доступны антибиотики, бактериальный менингит был почти на 100% смертельным. Заболеваемость и смертность остаются высокими даже при надлежащем и своевременном лечении бактериальных инфекций ЦНС антибиотиками широкого спектра действия.Менингит может поражать пациентов любого возраста, но люди самого старшего возраста или люди с ослабленным иммунитетом подвергаются повышенному риску. Точный диагноз и своевременное назначение антибиотиков и других дополнительных методов лечения важны для пациентов с подозрением на бактериальное заболевание.

Менингит — это воспалительный процесс оболочек, окружающих головной и спинной мозг. Он классифицируется как бактериальный менингит, если вызван бактериальным патогеном, наиболее распространенными из которых являются инкапсулированные организмы.Эти патогены могут проникать в ЦНС, нарушая гематоэнцефалический барьер после инфекции верхних дыхательных путей с поражением слизистой оболочки или через кровоток, когда у пациента наблюдается бактериемия. Прививка ЦНС также может происходить после травмы, операции или сопутствующей инфекции, такой как синусит или средний отит. Наиболее частыми возбудителями острого бактериального менингита являются Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. Изменения в эпидемиологии отразили практику вакцинации взрослых и детей против H.influenzae, S. pneumoniae и N. meningitidis. Регулярная вакцинация детей против Haemophilus influenza типа b помогла уменьшить количество этого патогена как частой причины менингита, а использование пневмококковой вакцины может снизить уровень заболеваемости у взрослых. Listeria monocytogenes как причина менингита чаще встречается у пациентов старше 50 лет, младенцев младше 3 месяцев, а также у лиц с ослабленным иммунитетом или беременных.

Менингит называют асептическим менингитом, когда воспалительная реакция ЦНС вызвана любой другой причиной, кроме бактериальной инфекции. Асептический менингит может быть побочным эффектом некоторых лекарств, результатом процесса аутоиммунного заболевания или небактериальной инфекцией. Большинство случаев асептического менингита вызвано такими вирусами, как энтеровирусы и эховирусы, которые являются наиболее частой общей причиной менингита. Микобактериальные инфекции также могут вызывать асептический менингит.

Энцефалит — это инфекция паренхимы головного мозга, вызывающая воспаление в ЦНС, и чаще всего является результатом вирусной инфекции ткани головного мозга.Это может быть вызвано множеством вирусных патогенов, и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ), является наиболее излечимой причиной энцефалита. В острых случаях бывает трудно отличить энцефалит от тяжелых случаев бактериального менингита, поскольку симптомы и симптомы у пациентов могут быть схожими.

Пациентам с диагнозом менингит или энцефалит проводится широкий дифференциальный диагноз для конкретных основных причин воспалительных реакций в ЦНС. К опасным для жизни причинам относятся бактериальный менингит или вирусный энцефалит, вызванный множеством потенциальных патогенов.Асептический менингит может быть вызван лекарствами, ревматологическими состояниями, вирусами, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, злокачественными новообразованиями, ВИЧ, ВПГ, сифилисом, болезнью Лайма, пятнистой лихорадкой Скалистых гор, эрлихиозом или аутоиммунными заболеваниями.

Первоначальные действия и первичный осмотр

Пациенты с подозрением на инфекцию ЦНС, которые выглядят плохо, должны быть незамедлительно обследованы с соблюдением соответствующих универсальных мер предосторожности. Следует незамедлительно проводить тщательный мониторинг и эмпирическое лечение.Пациентам с быстро снижающимся сознанием, продолжающимися судорогами или нарушением дыхательных путей следует немедленно завершить соответствующие вмешательства в интенсивной терапии. Как и в случае с любым тяжелобольным пациентом, уделяйте первоочередное внимание оценке и стабилизации дыхательных путей, дыхания и кровообращения. Если вероятным диагнозом является бактериальный менингит, назначают эмпирические антибиотики после быстрой люмбальной пункции (LP) или после посева крови, если есть ожидаемая задержка в получении спинномозговой жидкости (CSF).В отделении неотложной помощи конкретный возбудитель болезни, как правило, не определен при первоначальном обращении пациента, поэтому при подозрении на бактериальный менингит рекомендуется широкий эмпирический охват антимикробными препаратами.

Рассмотрите возможность диагноза энцефалита у пациентов с подозрением на инфекцию ЦНС, которая сопровождается измененным психическим статусом или очаговым неврологическим дефицитом. Назначьте противовирусную терапию, если есть подозрение, что причиной энцефалита является ВПГ-энцефалит.

Презентация

Пациенты с диагнозом менингит классически описывались как имеющие три состояния:

1. Лихорадка
2. Жесткость шеи
3. Изменение психического статуса

Однако исследования показали, что все три из них особенности присутствуют вместе менее чем у половины взрослых пациентов, у которых диагностирован бактериальный менингит.Многие ранние симптомы менингита неспецифичны, такие как головная боль, лихорадка, тошнота и рвота, а также боль в шее, что может затруднить диагностику, поскольку они также являются симптомами многих других клинических состояний. Пациенты с инфекциями ЦНС также могут испытывать спутанность сознания, изменение психического статуса или судороги по мере прогрессирования заболевания.

Пациентам крайнего возраста и лицам с ослабленным иммунитетом может быть особенно сложно диагностировать, поскольку у них могут быть расплывчатые симптомы, более тонкие проявления и может отсутствовать лихорадка на ранних этапах болезни.У младенцев могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как раздражительность, вялость, плохое питание, сыпь или выпуклый родничок. Судороги могут быть характерным симптомом почти у одной трети педиатрических пациентов с бактериальным менингитом. У гериатрических пациентов может наблюдаться спутанность сознания или изменение психического статуса.

Клиническая картина пациентов с энцефалитом может быть аналогична пациентам с менингитом, включая лихорадку, головную боль и ригидность шеи. Клиническое подозрение на диагноз энцефалита часто возникает из-за измененного психического статуса или неврологических симптомов у пациентов, у которых диагностирована инфекция ЦНС.

Физикальное обследование

Лихорадка — частое проявление физического обследования пациента с острой инфекцией ЦНС, хотя это обнаружение не всегда.

Классически описанные менингеальные признаки при физикальном осмотре могут включать:

• Ригидность затылочной кости — сильная ригидность шеи из-за раздражения менингеальных сосудов
• Признак Кернига — сгибание бедра и разгибание колена для вызова боли в спине и ноги
• Признак Брудзинского — пассивное сгибание шеи вызывает сгибание бедер

Эти результаты физикального обследования касаются инфекции ЦНС, когда они присутствуют, но из-за относительно низкой чувствительности на их отсутствие нельзя полагаться исключительно но следует интерпретировать в общем клиническом контексте.Петехии и пурпура классически связаны с менингококковым менингитом, однако эти кожные проявления могут присутствовать с другими причинами бактериального менингита и бактериемии или отсутствовать. Изменение психического статуса и очаговые неврологические симптомы у пациента с подозрением на инфекцию ЦНС вызывают опасения по поводу энцефалита как возможного диагноза.

Диагностическое тестирование

Оперативная люмбальная пункция (LP) является предпочтительной диагностической процедурой у пациентов с подозрением на бактериальный менингит или энцефалит.

Хотя нейровизуализация не требуется всем пациентам, у которых оценивается инфекция ЦНС, рассмотрите возможность проведения компьютерной томографии головного мозга перед LP у пациентов с любым из следующего:

• Измененное психическое состояние
• Новое начало судороги
• Состояние с ослабленным иммунитетом
• Очаговые неврологические признаки
• Отек диска зрительного нерва.

В этих обстоятельствах целью нейровизуализации является выявление пациентов с возможными противопоказаниями к ЛП, такими как скрытые образования от инфекции или опухоли головного мозга, признаки смещения мозга или грыжи или альтернативные диагнозы.

При проведении LP для оценки возможной инфекции ЦНС врачи обычно берут четыре пробирки, каждая из которых содержит около 1 мл спинномозговой жидкости. Общие первоначальные лабораторные исследования спинномозговой жидкости включают:

• Подсчет клеток и дифференциал
• Белок
• Глюкоза
• Окраска по Граму и бактериальный посев

Для пациентов с ослабленным иммунитетом могут быть заказаны дополнительные исследования спинномозговой жидкости, или если первоначальные лабораторные результаты предполагают инфекция ЦНС.

Эти другие лабораторные исследования могут включать:

• ПЦР на ВПГ или другие вирусные патогены
• Тестирование на антигены (бактериальные или криптококковые)
• Тестирование на грибок и / или посев

Пациенты, которых оценивают на предмет возможных инфекций ЦНС, часто имеют другие завершенные лабораторные исследования, такие как общий анализ крови (CBC), уровень глюкозы и электролитов в сыворотке, азот мочевины (BUN) и креатинин. Большинство лабораторных исследований неспецифичны для менингита или энцефалита.Когда эмпирические антибиотики назначаются при подозрении на инфекцию ЦНС, рассмотрите возможность заблаговременного посева крови как еще одного способа выявления бактериальных патогенов.

Результат LP, показывающий повышенное количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости, является диагностическим для менингита или энцефалита. Остается задача определить, вызвана ли причина такого воспалительного ответа ЦНС бактериальной инфекцией, вирусной инфекцией или другой этиологией.

Результаты ЦСЖ, указывающие на бактериальный менингит, включают следующее:

• Положительное окрашивание по Граму
• Глюкоза менее 40 мг / дл или соотношение ЦСЖ / глюкоза крови менее 0. 40
• Белок более 200 мг / дл
• WBC более 1000 / мл
• Более 80% полиморфно-ядерных нейтрофилов
• Повышенное давление открытия во время LP (показания давления получены в положении бокового пролежня)

Примеры см. В таблице 1 классически описанных результатов спинномозговой жидкости при бактериальном, вирусном и грибковом менингите. Хотя эти общие рекомендации могут быть полезны для широкой характеристики результатов спинномозговой жидкости во многих случаях, несколько исследований продемонстрировали, что ни один лабораторный результат не может точно классифицировать причину плеоцитоза спинномозговой жидкости у всех пациентов.

Таблица 1: Классически описанные результаты спинномозговой жидкости, указывающие на бактериальный, вирусный или грибковый менингит.

3

Исследования спинномозговой жидкости у пациентов с энцефалитом приведут к аналогичным аномальным результатам с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости, как правило, с преобладанием лимфоцитов. Результаты могут также выявить повышенное количество красных кровяных телец в спинномозговой жидкости из-за гибели нейрональных клеток, приводящей к отеку, кровоизлиянию и некрозу при наличии энцефалита.

Лечение

Пациентам с подозрением на бактериальный менингит необходимо начать эмпирическую внутривенную антибактериальную терапию широкого спектра действия и организовать госпитализацию.Пациентам с тяжелым заболеванием может потребоваться помощь на уровне отделения интенсивной терапии в зависимости от клинических обстоятельств. Проконсультируйтесь с местными специалистами по инфекционным заболеваниям для получения рекомендаций при выборе эмпирической терапии, а также для получения местных рекомендаций для новорожденных и младенцев с подозрением на инфекции ЦНС. Эмпирическое лечение новорожденных во многих случаях включает ампициллин и гентамицин, хотя изменения в структуре резистентности могут в некоторых случаях заменить гентамицин цефотаксимом. Детям и взрослым в возрасте до 50 лет рекомендуется начать эмпирическую терапию цефалоспорином третьего поколения (цефотаксим или цефтриаксон) плюс ванкомицин.Для пациентов с факторами риска инфекции Listeria monocytogenes (возраст 50 лет и старше, возраст менее 3 месяцев, беременные женщины, злоупотребление алкоголем, состояние с ослабленным иммунитетом) рассмотрите возможность добавления ампициллина к выбранному эмпирическому режиму покрытия антибиотиками. В большинстве случаев энцефалит лечением является поддерживающая терапия. ВПГ является единственной причиной энцефалита с определенным лечением, и пациентам с подозрением на наличие этого источника инфекции рекомендуется внутривенное введение ацикловира.

Дополнительное лечение кортикостероидами, начатое до или одновременно с первой дозой антибиотиков, может снизить смертность и неврологические последствия для некоторых подгрупп пациентов с бактериальным менингитом, особенно пациентов с подозрением на пневмококковый менингит в странах с высоким уровнем доходов. Рассмотрите возможность внутривенного введения дексаметазона каждые 6 часов в течение 4 дней взрослым и детям в возрасте 6 недель и старше, если его начинают до или одновременно с назначением антибиотиков.

У пациентов с вероятным менингитом, которым предстоит пройти КТ головного мозга перед ЛП, сделайте посев крови и начните эмпирическую терапию перед КТ, чтобы избежать дополнительных задержек.

Поместить пациентов с диагнозом бактериального менингита в спинномозговой жидкости в больницу для внутривенного введения антибиотиков и дальнейшего обследования.Важно, чтобы пациенты с бактериальным менингитом принимали меры предосторожности, если есть опасения по поводу менингококкового менингита, чтобы предотвратить дальнейшее распространение болезни. В случае подтверждения контактным пациентам следует назначить профилактические антибиотики.

Пациентам с энцефалитом также потребуется стационарное лечение. Некоторые хорошо выглядящие пациенты с результатами, согласующимися с вирусным менингитом, могут подходить для амбулаторного лечения с соблюдением осторожных мер предосторожности при возвращении и тщательно разработанными планами амбулаторного наблюдения.Тем не менее, наблюдение в больнице является разумным вариантом в обстоятельствах, когда диагноз неясен после неотложной оценки и бактериальный менингит остается проблемой.

Если результаты диагностических тестов показывают, что инфекции ЦНС нет, может потребоваться дополнительное стационарное или амбулаторное обследование. определить альтернативный диагноз, соответствующий клиническим обстоятельствам.

Жемчуг и ловушки

• У очень молодых, очень старых пациентов или пациентов с ослабленным иммунитетом могут появиться атипичные признаки и симптомы.
• Классическая триада менингита описывается как лихорадка, ригидность шеи и изменение психического статуса. Все три из них присутствуют вместе менее чем у половины взрослых пациентов с бактериальным менингитом, но отсутствие всех трех делает диагноз менингита маловероятным.
• Когда диагноз бактериального менингита вероятен, лечите эмпирическими антибиотиками широкого спектра действия и рассмотрите возможность дополнительного лечения в ожидании результатов диагностических исследований.
• Назначьте эмпирические антибиотики в ожидании компьютерной томографии перед LP, если менингит является вероятным диагнозом.В этих обстоятельствах перед ЛП следует провести посев крови и назначить соответствующие антибиотики и дополнительные методы лечения.
• Рассмотрите возможность диагноза энцефалита HSV у пациентов с опасениями по поводу инфекции ЦНС, у которых есть очаговые неврологические симптомы, измененное психическое состояние и / или повышенное количество эритроцитов в спинномозговой жидкости. Назначьте ацикловир внутривенно в дополнение к эмпирической схеме приема противомикробных препаратов.
• Первоначальные лабораторные исследования ЦСЖ не всегда дают классические результаты, поэтому рассмотрите возможность эмпирического лечения возможного бактериального менингита (и / или энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса), если результаты ЦСЖ неубедительны.

Решение конкретного случая

При первоначальной оценке мистера Джонса вы сразу же обеспокоены высокой вероятностью инфекции центральной нервной системы. Вы начинаете эмпирическое лечение, которое включает антибиотики при возможном бактериальном менингите с внутривенного введения цефтриаксона, ванкомицина и дополнительного дексаметазона после проведения посева крови. Для выявления предполагаемого источника инфекции проводится обширное обследование. Вы заказываете компьютерную томографию головного мозга в связи с глубоким изменением его психического статуса, но на снимках нет противопоказаний к люмбальной пункции.Первоначальные результаты CSF из LP показывают 659 лейкоцитов с 85% нейтрофилов, отсутствие эритроцитов, нормальный уровень глюкозы, повышенный уровень белка и отрицательное окрашивание по Граму. Вы добавляете ПЦР на ВПГ, который оказался отрицательным, и поэтому не начинаете никакого эмпирического лечения ацикловиром. Вы обращаетесь в отделение интенсивной терапии, чтобы принять пациента для тщательного наблюдения и продолжения лечения подозреваемого бактериального менингита.

Ссылки

Brouwer MC, Thwaites GE, Tunkel AR, van de Beek D.Дилеммы диагностики острого внебольничного бактериального менингита. Ланцет 2012; 380: 1684.

Кастельбланко Р.Л., Ли М., Хасбун Р. Эпидемиология бактериального менингита в США с 1997 по 2010 год: обсервационное исследование на уровне населения. Lancet Infect Dis. 2014; 14 (9): с. 813-819.

Эйзенштейн, Л.Э., А.Дж. Калио, Б.А. Cunha, Асептический менингит, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ-1). Heart Lung, 2004. 33 (3): с. 196-7.

Фигейредо, AHA, Brouwer MC, van de Beek D. Острый внебольничный бактериальный менингит.Neurol Clin. 2018; 36 (4): 809-820.

Fitch, M.T. и D. van de Beek, Неотложная диагностика и лечение менингита у взрослых. Lancet Infect Dis, 2007. 7 (3): с. 191-200.

Fitch, M.T., et al., Отделение неотложной помощи при менингите и энцефалите. Infect Dis Clin North Am, 2008. 22 (1): p. 33-52, v-vi.

Hasbun R, Rosenthal N, Balada-LLSat JM, Chung J, Duff S, Bozzette S, Zimmer L, Ginocchio CC. Эпидемиология менингита и энцефалита в США, 2011-2014 гг.Clin Infect Dis. 2017; 65 (3): 359-363.

Левин С.Н., Лион JL. Инфекции нервной системы. Am J Med. 2018; 131 (1): 25-32.

Квальярелло, В.Дж. и W.M. Scheld, Лечение бактериального менингита. N Engl J Med, 1997. 336 (10): p. 708-16.

Straus, S.E., K.E. Торп и Дж. Холройд-Ледук, Как выполнить люмбальную пункцию и проанализировать результаты для диагностики бактериального менингита? JAMA, 2006. 296 (16): с. 2012-22.

Суонсон Д. Менингит. Педиатрия в обзоре.2015; 36 (12). По состоянию на апрель 2019 г. Herpes, 2004. 11 Suppl 2: p. 57A-64A.

van de Beek D, Brouwer MC, Thwaites GE, Tunkel AR. Успехи в лечении бактериального менингита. Ланцет 2012; 380: 1693.

ван де Бик, Д. и др., Клинические особенности и прогностические факторы у взрослых с бактериальным менингитом.N Engl J Med, 2004. 351 (18): p. 1849-59.

Райт В.Ф., Пинто К.Н., Палисок К., Бахли С. Вирусный (асептический) менингит: обзор. J Neurol Sci. 2019; 398: 176-183.

Что вызывает паралич черепных нервов и инфаркт мозга при менингите?

Автор

Родриго Хасбун, доктор медицины, магистр здравоохранения Адъюнкт-профессор медицины, отделение инфекционных заболеваний, Медицинская школа Техасского университета в Хьюстоне

Раскрытие информации: Получен исследовательский грант от: Biofire
Спикер Biofire.

Главный редактор

Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины Дэвид Росс Бойд Профессор и заведующий кафедрой медицины, Стюарт Г. Вольф, заведующий кафедрой внутренней медицины, кафедра медицины, Научный центр здравоохранения Университета Оклахомы; Магистр Американского колледжа врачей; Научный сотрудник Американского общества инфекционных болезней; Член Королевского колледжа врачей, Лондон

Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация профессоров медицины, Общество инфекционных болезней Америки, Государственная медицинская ассоциация штата Оклахома, Южное общество клинических исследований

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Благодарности

webmd.com»> Suur Biliciler, MD Нейромышечный научный сотрудник, отделение неврологии, Медицинский колледж Бейлора

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Тимоти С. Браннан, доктор медицины Директор отделения неврологии, Медицинский центр Джерси-Сити; Профессор кафедры неврологии Школы последипломного медицинского образования Сетон Холл

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Роберт Кавальер, доктор медицины Доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицины, Медицинский колледж Университета штата Огайо

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Сидней Э. Кроул, доктор медицины Директор отделения невропатологии, профессор кафедры патологии и лабораторной медицины Медицинского колледжа Пенсильванского университета Ганемана

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Франсиско де Ассис Акино Гондим, доктор медицинских наук, магистр наук, доктор философии Доцент кафедры неврологии и психиатрии Медицинского факультета Университета Сент-Луиса

Франсиско де Ассис Акино Гондим, доктор медицинских наук, магистр наук, доктор философии является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской ассоциации нервно-мышечной и электродиагностической медицины и Общества двигательных расстройств

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Алан Гринберг, доктор медицины Директор, доцент кафедры внутренней медицины, Медицинский центр Джерси-Сити, Университет Сетон-Холл

webmd.com»> Алан Гринберг, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha и Американского колледжа врачей

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Рональд А. Гринфилд, доктор медицины Профессор кафедры внутренней медицины Медицинского колледжа Университета Оклахомы

Рональд А. Гринфилд, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской федерации медицинских исследований, Американского общества микробиологии, Центрального общества клинических исследований, Американского общества инфекционных болезней, Американского общества медицинской микологии, Фи Бета Каппа, Южное общество клинических исследований и Юго-западная ассоциация клинической микробиологии

Раскрытие информации: Pfizer Honoraria Выступление и обучение; Gilead Honoraria Выступление и обучение; Орто Макнил Гонорария Выступление и преподавание; Abbott Honoraria Выступление и преподавание; Астеллас Хонорария Выступление и обучение; Кубистская Гонорария Выступление и преподавание; Лесная фармацевтика Выступление и обучение

Дж. Стивен Хафф, доктор медицины Доцент кафедры неотложной медицины и неврологии, факультет неотложной медицины, Медицинский факультет Университета Вирджинии

Дж. Стивен Хафф, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американской академии неврологии, Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Лютфи Инчесу, доктор медицины Профессор отделения радиологии медицинского факультета Университета Ондокуз Майис; Заведующий отделением нейрорадиологии и МРТ отделения радиологии, Университетская больница Ондокуз Майис, Турция

webmd.com»> Лютфи Инчесу, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американское общество нейрорадиологии и Радиологическое общество Северной Америки

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Uma Iyer, MD Врач-резидент, отделение неврологии, Медицинский центр штата Нью-Йорк, штат Нью-Йорк,

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Pieter R Kark, MD, MA, FAAN, FACP Инструктор по паллиативной помощи, The Lifetime Healthcare Companies

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Майкл Р. Китинг, доктор медицинских наук Доцент кафедры инфекционных заболеваний, кафедра медицины, Медицинский колледж клиники Мэйо

Майкл Р. Китинг, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации, Американского общества микробиологии, Американского общества трансплантологии, Американского общества инфекционных болезней и Международного общества принимающих пациентов с ослабленным иммунитетом

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Анил Хосла, MBBS, MD Доцент кафедры радиологии Медицинской школы Университета Сент-Луиса, Медицинский центр по делам ветеранов Сент-Луиса

Анил Хосла, MBBS, MD является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа радиологии, Американского общества рентгеновских лучей, Американского общества нейрорадиологии, Североамериканского общества позвоночника и Радиологического общества Северной Америки

webmd.com»> Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Джон В. Кинг, доктор медицины Профессор медицины, начальник отдела инфекционных заболеваний, директор клиники вирусной терапии гепатита, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана; Консультант по инфекционным заболеваниям, Медицинский центр по делам ветеранов Овертон-Брукс

Джон У. Кинг, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации развития науки, Американского колледжа врачей, Американской федерации медицинских исследований, Американского общества микробиологии, Ассоциации профессоров узких специальностей, Американского общества инфекционных болезней, и Sigma Xi

Раскрытие информации: MERCK Отсутствует Другое

Марджори Лазофф, главный редактор, MD , Medical Computing Review

Марджори Лазофф, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской ассоциации медицинской информатики и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Glenn Lopate, MD Доцент кафедры неврологии отделения нервно-мышечных заболеваний Медицинской школы Вашингтонского университета; Директор неврологической клиники St Louis ConnectCare; Консультант отделения неврологии, Еврейская больница Барнс

Гленн Лопейт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской ассоциации нервно-мышечной и электродиагностической медицины и Phi Beta Kappa

webmd.com»> Раскрытие информации: Грант Бакстера / исследовательские фонды Прочее; Грант Amgen / исследовательские фонды Нет

Джозеф Ричард Маски, доктор медицины Профессор медицины, профессор профилактической медицины, Медицинская школа Маунт-Синай; Директор по медицине, Больничный центр Элмхерст

Джозеф Ричард Маши, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей, Ассоциация профессоров медицины и Королевское медицинское общество

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

C Дуглас Филлипс, доктор медицины Директор отделения визуализации головы и шеи, отделение нейрорадиологии, Нью-Йоркская пресвитерианская больница, Медицинский колледж Вейл Корнелл,

C Дуглас Филлипс, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа радиологии, Американской медицинской ассоциации, Американского общества радиологии головы и шеи, Американского общества нейрорадиологов, Ассоциации университетских радиологов и Радиологического общества Северной Америки

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Таракад С. Рамачандран, MBBS, FRCP (C), FACP Профессор неврологии, клинический профессор медицины, клинический профессор семейной медицины, клинический профессор нейрохирургии, Государственный университет Нью-Йоркского государственного медицинского университета; Заведующий отделением неврологии, Мемориальная больница Крауса Ирвинга

Таракад С. Рамачандран, MBBS, FRCP (C), FACP является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской академии медицины боли, Американского колледжа судебно-медицинских экспертов, Американского колледжа международных врачей, Американского колледжа управляемой помощи. Медицина, Американский колледж врачей, Американская кардиологическая ассоциация, Американская ассоциация инсульта, Королевский колледж врачей, Королевский колледж врачей и хирургов Канады, Королевский колледж хирургов Англии и Королевское медицинское общество

Раскрытие информации: Abbott Labs Нет Нет; Тева Марион Нет Нет; Boeringer-Ingelheim Honoraria Выступление и обучение

Раймунд Р. Разонабл, доктор медицины Консультант, Отделение инфекционных болезней, клиника Мэйо в Рочестере; Адъюнкт-профессор медицины, Медицинский колледж клиники Мэйо

Раймунд Р. Разонабл, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской медицинской ассоциации, Американского общества микробиологов, Американского общества инфекционных болезней и Международного общества принимающих больных с ослабленным иммунитетом

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Norman C Reynolds Jr, MD Невролог, Медицинский центр по делам ветеранов Милуоки; Клинический профессор, Медицинский колледж Висконсина

Norman C Reynolds Jr, MD является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Ассоциации военных хирургов США, Общества двигательных расстройств, Sigma Xi и Общества неврологии

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Роберт Стэнли Раст-младший, доктор медицины, магистр медицины Томас Уоррелл-младший, профессор эпилептологии и неврологии, содиректор клиники детской неврологии и эпилепсии FE Dreifuss, директор детской неврологии медицинского факультета Университета Вирджинии; Избранный председатель секции детской неврологии Американской академии неврологии

webmd.com»> Роберт Стэнли Раст младший, доктор медицины, магистр медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американского общества эпилепсии, Американского общества головной боли, Американской неврологической ассоциации, Общества детской неврологии, Международной ассоциации детской неврологии и Общества педиатрических исследований

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Прем С. Шукла, доктор медицины Заместитель председателя, доцент кафедры неотложной медицины Университета медицинских наук Арканзаса

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Маниш К Сингх, доктор медицины Доцент кафедры неврологии, преподавательский факультет программы резидентуры по лечению боли и неврологии, Университетская больница Ганемана, Медицинский колледж Дрекселя; Медицинский директор, неврология и лечение боли, Институт нейробиологии Джерси

Маниш К Сингх, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской академии медицины боли, Американской ассоциации врачей индийского происхождения, Американского общества головной боли, Американской медицинской ассоциации и Американского общества региональной анестезии и боли. Медицина

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Ниранджан Н Сингх, доктор медицины, DNB Доцент неврологии, Медицинский факультет Университета Миссури-Колумбия

Ниранджан Н Сингх, доктор медицины, DNB является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неврологии

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Mark S Slabinski, MD, FACEP, FAAEM Вице-президент, EMP Medical Group

Марк С. Слабински, доктор медицины, FACEP, FAAEM является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американской академии экстренной медицины, Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской медицинской ассоциации и Медицинской ассоциации штата Огайо

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Джеймс Дж. Смирниотопулос, доктор медицины Профессор радиологии, неврологии и биомедицинской информатики, программный директор программы диагностической визуализации, Центр нейробиологии и регенеративной медицины (CNRM), Университет медицинских наук унифицированной службы

Джеймс Дж. Смирниотопулос, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа радиологии, Американского общества рентгеновских лучей, Американского общества радиологии головы и шеи, Американского общества нейрорадиологов, Американского общества детской нейрорадиологии, Ассоциации университетских радиологов и Радиологическое общество Северной Америки

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

Флориан П. Томас, MD, MA, PhD, Drmed Директор отделения травм спинного мозга, Медицинский центр по делам ветеранов Сент-Луиса; Директор Центра рассеянного склероза Национального общества рассеянного склероза; Директор Центра передового опыта ассоциации невропатологов, профессор кафедры неврологии и психиатрии, доцент Института молекулярной вирусологии и кафедры молекулярной микробиологии и иммунологии Медицинского факультета Университета Сент-Луиса

Флориан П. Томас, доктор медицины, магистр медицины, доктор философии, Drmed является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской неврологической ассоциации, Американского общества параплегии, Консорциума центров рассеянного склероза и Национального общества рассеянного склероза

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Фредерик М. Винсент старший, доктор медицины Клинический профессор, кафедра неврологии и офтальмологии, Колледжи гуманитарной и остеопатической медицины Мичиганского государственного университета

Фредерик М. Винсент старший, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия неврологии, Американская ассоциация нервно-мышечной и электродиагностической медицины, Американский колледж судебно-медицинских экспертов, Американский колледж судебной медицины, Американский колледж врачей, и Медицинское общество штата Мичиган

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Amir Vokshoor, MD Штатный нейрохирург, Отделение нейрохирургии, Хирург позвоночника, Диагностическая и интервенционная помощь позвоночника, Центр Здоровья Св. Иоанна

Амир Вокшур, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американской ассоциации неврологических хирургов, Американской медицинской ассоциации и Североамериканского общества позвоночника

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Cordia Wan, MD Взрослый невролог, Kaiser Permanente Hawaii, Kaiser Permanente Southern California

Кордиа Ван, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неврологии

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Эрик Л. Вайс, доктор медицинских наук, DTM и H Медицинский директор, Управление непрерывности обслуживания и планирования действий в случае бедствий, директор по стипендии, Стипендия по медицине катастроф Медицинского центра Стэнфордского университета, председатель SUMC и LPCH Целевая группа по биотерроризму и готовности к чрезвычайным ситуациям, младший клинический консультант Департамента здравоохранения Хирургия (неотложная медицина), Медицинский центр Стэнфордского университета

Эрик Л. Вайс, доктор медицины, DTM & H является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американского колледжа медицины труда и окружающей среды, Американской медицинской ассоциации, Американского общества тропической медицины и гигиены, Врачи за социальную ответственность, Юго-восточный хирургический Конгресс, Южная ассоциация онкологии, Южное клиническое неврологическое общество и Общество дикой медицины

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Лоуренс Зумо, доктор медицины Невролог, частная практика

Лоуренс Зумо, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации и Южной медицинской ассоциации

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Обновленная информация о внебольничном бактериальном менингите: рекомендации и проблемы

Реферат

Предпосылки

Существующая неоднородность диагностических исследований и стратегий лечения бактериального менингита послужила стимулом для разработки европейского научно-обоснованного руководства, которое было опубликовано в 2016 г., проведено Исследовательской группой по инфекциям мозга (ESGIB) Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID).

Цели

Чтобы обобщить основные черты руководства, определите последние разработки и проблемы, с которыми в настоящее время сталкиваются.

Источники

Руководство ESCMID, реестры текущих испытаний.

Содержание

Эпидемиология, клинические симптомы, диагностические исследования и стратегии лечения острого бактериального менингита.

Последствия

Заболеваемость бактериальным менингитом снизилась после введения пневмококковой и менингококковой конъюгированной вакцины.При диагностике бактериального менингита клинические характеристики и лабораторные параметры имеют ограниченную диагностическую точность, и поэтому анализ спинномозговой жидкости остается основным фактором, влияющим на окончательный диагноз. В руководстве ESCMID рекомендуется начинать эмпирическое лечение в течение одного часа после прибытия во всех случаях подозрения на менингит, а выбор антибиотиков необходимо дифференцировать в зависимости от возраста пациента, факторов риска и показателей местной резистентности пневмококков. Дексаметазон — единственное доказанное дополнительное лечение, и его следует начинать вместе с антибиотиками.Последующее наблюдение за выжившими пациентами должно включать оценку потери слуха и вакцинацию от пневмококка для предотвращения рецидивов. Будущие перспективы включают дальнейшую разработку и внедрение вакцин и новых методов лечения, направленных на дальнейшее снижение воспалительной реакции. Исследования по внедрению нового руководства должны определить приверженность и оценить, можно ли добиться улучшения прогноза, следуя протоколированным стратегиям ведения.

Ключевые слова

Бактериальный менингит

Эпидемиология

Руководство ESCMID

Диагноз

Дексаметазон

Лечение антибиотиками

Рандомизированные контролируемые испытания

Рекомендуемые статьи

Европейское общество цитирования Болезни.Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Frontiers | Криптококковый менингит и стратегии противовирусной терапии

Введение

Способность расти при температуре хозяина отличает Cn от других видов грибов, которые не могут инфицировать млекопитающих. Эта приобретенная термотолерантность является основным фактором вирулентности и основной причиной успеха Cn в качестве патогена. По причинам, которые до сих пор полностью не изучены, Cn имеет пристрастие к мозгу, что делает его ведущей причиной грибкового менингита во всем мире.Без раннего вмешательства Cn вызывает автономные кистозные поражения (криптококкомы) в паренхиме головного мозга, где грибковые клетки могут размножаться и процветать. Эти поражения головного мозга поражают важные участки ткани мозга (Park et al., 2009; Williamson et al., 2017). Криптококковый менингоэнцефалит (КМ), основная причина смерти среди больных СПИДом, наблюдается у 20–60% всех пациентов с трансплантацией твердых органов в США (Williamson et al., 2017). В 2014 г. во всем мире зарегистрировано ВИЧ-ассоциированных случаев ЦМ, из которых ∼72.8% произошли в Африке к югу от Сахары, было 223 100, что привело к 181 000 смертельных исходов (Rajasingham et al., 2017). Руководства по лечению ВИЧ-ассоциированного ХМ рекомендуют амфотерицин B с флуцитозином в течение более 2 недель в качестве индукционной терапии; однако в Африке и Азии, где бремя болезней является самым высоким, доступ к флуцитозину практически невозможен (Loyse et al., 2013; Molloy et al., 2018). Несмотря на то, что пациенты в условиях ограниченных ресурсов имеют доступ к антиретровирусной терапии (АРТ), заболеваемость ХМ остается высокой (Tenforde et al., 2017).

Криптококковый менингоэнцефалит сопряжен с неприемлемо высокими показателями смертности, и даже при лечении неврологические последствия резко снижают качество жизни. Эта реальность подчеркивает потребность в новых противогрибковых средствах, особенно с новыми механизмами действия. Однако грибы, подобные Cn , являются эукариотами, а это означает, что для разработки противогрибковых препаратов доступно очень мало патоген-специфичных мишеней. Это частично объясняет чрезвычайно маленький арсенал противогрибковых препаратов, который резко контрастирует с количеством антибактериальных средств.Старая догма придерживалась мнения, что противогрибковые агенты должны воздействовать на жизнеспособность, но несколько факторов, включая ограниченное количество противогрибковых агентов, их ограниченную эффективность и появление резистентности, все более затрудняют лечение грибкового заболевания. Новый путь развития противогрибковых средств должен охватывать новые мишени, связанные с механизмами патогенеза, то есть противовирулентные агенты (Dickey et al., 2017). Эти лекарства отличаются от обычных терапевтических средств тем, что они не влияют на рост или жизнеспособность организма, а их эффективность часто более ограничена.Мы предполагаем, что механизмы проникновения в ЦНС являются важной мишенью и должны учитываться при разработке противовирулентной терапии.

Механизмы инвазии ЦНС — трансклеточная миграция

Cryptococcus neoformans обладает антифагоцитарными способностями (Levitz et al., 1999) и механизмом ускользания от фагоцитов (Tucker and Casadevall, 2002; Alvarez and Casadevall, 2006), которые способствуют необнаруженному распространению в ЦНС. При свободном перемещении в кровотоке Cn может оседать в просвете микрокапилляров головного мозга и пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) напрямую через трансцеллюлярный механизм (Chretien et al., 2002; Чанг и др., 2004; Ольшевский и др., 2004; Ши и др., 2010). Капилляры головного мозга, а не сосудистое сплетение, по-видимому, являются основным путем проникновения, поскольку грибковые клетки наблюдались в головном мозге, прилегающем к капиллярам, ​​через 3 часа после инокуляции (Chretien et al., 2002; Chang et al., 2004; Shi et al. др., 2010). Прижизненная визуализация мышей в реальном времени после инокуляции хвостовой вены Cn показала, что свободно движущиеся грибковые клетки быстро блокируются микрокапиллярами (Shi et al., 2010). Остановка Cn в микрокапиллярах мозга, по-видимому, не зависит от жизнеспособности или размера капсулы и аналогична движению полистирольных микросфер, что позволяет предположить, что Cn может механически захватываться в микрососудистом русле мозга (Shi et al. , 2010). О вклинивании Cn в более мелкие капилляры первоначально сообщалось в предыдущем исследовании, в котором проводился обширный гистологический анализ срезов мозга мышей, привитых через трахею, для имитации легочного пути инфекции или привитых внутривенно (Olszewski et al., 2004). Через 36 часов после инокуляции криптококкомы наблюдались в различных областях мозга, включая ствол мозга, холмик, зубчатую извилину, миндалину, мозжечок и боковую кору / рога аммония, но не в лептоменинксе. Несколько исследований подтвердили, что Cn может проходить через микрокапилляры мозга и проникать в периваскулярное пространство (Chretien et al., 2002; Chang et al., 2004; Olszewski et al., 2004; Charlier et al., 2009). Транслокация Cn из крови в мозг начинается с микрокапиллярной секвестрации, чему способствует экспрессия уреазы (Olszewski et al., 2004). Как только Cn проникает в паренхиму мозга, рост и пролиферация Cn продолжаются, что приводит к криптококкоме. Весь этот процесс может происходить без участия макрофагов (Kozel and Gotschlich, 1982), предполагая, что Cn может напрямую связываться с поверхностью эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга (BMEC). Уреаза (Olszewski et al., 2004), Mpr1 (Vu et al., 2014), лакказа (Qiu et al., 2012), фосфолипаза B1 (Maruvada et al., 2012) и сериновая протеаза (Xu et al., 2014) были вовлечены в распространение Cn в ЦНС в соответствии с множественными факторами вирулентности грибов, требующими скоординированных усилий.

Трансцеллюлярный вход использует путь эндоцитоза ГЭБ. Недавно Aaron et al. (2017) обнаружили, что EphA2, рецептор тирозинкиназы (TKR), отвечает за интернализацию Cn и способствует трансклеточному пересечению in vitro . Интересным аспектом EphA2 является представление о том, что он может функционировать как общие ворота для вторжения патогенов в клетки-хозяева.В соответствии с этим представлением, некоторые виды вирусов (вирус Эпштейна-Барра) (Chen et al., 2018), бактерии ( Chlamydia trachomatis, ) (Subbarayal et al., 2015) и паразиты малярии (Kaushansky et al., 2015) способствуют их проникновению в клетки-хозяева путем непосредственного связывания с EphA2. EphA2 принадлежит к семейству Ephrin (EPH) TKRs и вместе со своими лигандами они составляют самое большое подсемейство TKR (Kullander and Klein, 2002). EphA2 может влиять на моделирование цитоскелета и клеточную адгезию; кроме того, исследования показали, что из всех десяти членов EphA EphA2 высоко экспрессируется в эндотелии мозга и может изменять проницаемость ГЭБ (Carter et al., 2002; Кулландер и Кляйн, 2002; Паскуале, 2005). Активация EphA2 вызывает его димеризацию и фосфорилирование, запуская сигнальные события, опосредованные PI3K, MAPK, Src киназами, Rac1 и Rho-GTPases (Kullander and Klein, 2002).

РНК-seq BMEC человека, зараженных Cn , продемонстрировал, что сигнальный путь EphA2 был значительно активирован (Aaron et al., 2017). Исследование также продемонстрировало, что трансцеллюлярная миграция Cn через ГЭБ зависела от активности EphA2, поскольку подавление EphA2 или блокирование его активности предотвращало пересечение Cn через ГЭБ.Кроме того, Cn может фосфорилироваться и колокализоваться с EphA2 в BMEC. Роль EphA2 дополнительно подтверждается исследованиями временной экспрессии, в которых интернализация Cn усиливается, когда EphA2 сверхэкспрессируется в клетках HEK293T (Aaron et al., 2017). Cn , по-видимому, не связывается напрямую с EphA2, а вместо этого связывается с CD44. Это вызывает убедительную возможность — что Cn индуцирует перекрестную связь между передачей сигналов CD44 и EphA2, что приводит к проницаемому ГЭБ через ремоделирование мембраны и цитоскелета (Aaron et al., 2017).

CD44, поверхностный гликопротеин, расположенный в липидных рафтах / кавеолах эндотелиальных клеток, является рецептором гиалуроновой кислоты (HA), компонента полисахаридной капсулы, которая включает Cn (Zaragoza et al., 2009). Капсула Cn состоит в основном из глюкуроноксиломаннана (GXM) и галактоксиломаннана (GalXM) и является хорошо известным фактором вирулентности. Делеция гена полисахаридсинтазы 1 капсулы ( CPS1 ), который отвечает за синтез HA, снижает способность Cn связываться с BMEC (Chang et al., 2006). Было обнаружено, что концентрация HA прямо пропорциональна способности Cn связывать BMEC (Jong et al., 2007). HA взаимодействует с рецептором CD44 на BMEC, инициируя движение актина, чтобы способствовать проникновению клеток в эндотелий (Jong et al., 2008b, 2012). Кроме того, лечение BMEC симвастатином снижает уровень CD44 и впоследствии снижает грибковую нагрузку в головном мозге (Jong et al., 2012). Нокдаун CD44 в BMEC значительно снижал адгезию Cn , а мыши с дефицитом CD44 показали улучшенную выживаемость и меньшую грибковую нагрузку на мозг (Jong et al., 2007, 2008а, б, 2012).

В нескольких исследованиях было отмечено, что клеточная поверхность BMEC становится взъерошенной и образует выступы F-актина при воздействии Cn (Chen et al., 2003; Chang et al., 2004; Vu et al., 2013, 2014; Aaron и др., 2017). Исследования SEM и TEM выявили образование мембранных выступов на поверхности BMEC, которые полностью захватывают Cn , оборачиваясь вокруг грибковых клеток и в конечном итоге поглощая Cn (Chang et al., 2004; Vu et al., 2009).Перестройка актиновых филаментов, по-видимому, играет решающую роль во время интернализации, поскольку это, вероятно, создает силу, необходимую для создания мембранных структур, которые интернализируют Cn , аналогично механизмам с участием других патогенов (Eugene et al., 2002; Nassif et al., 2002 ). Ремоделирование актиновых филаментов опосредуется малыми GTPases — RhoA, Rac1 и Cdc42, многие из которых, как было показано, опосредуют трансцеллюлярное пересечение Cn (Eugene et al., 2002; Kim et al., 2012). Вызывая связанные с мембраной изменения, Cn облегчает его миграцию через более проницаемый эндотелий мозга, вероятно, за счет активации эндоцитарных везикул во время трансцеллюлярной миграции.

Парацеллюлярная миграция и миграция троянских коней

Как факультативный внутриклеточный патоген, Cn способен выживать и размножаться в кислой среде фагосом. Учитывая эту способность, разумно предположить, что Cn может кооптировать фагоцитарные клетки как средство пересечения ГЭБ через механизм троянского коня.Действительно, некоторые исследования продемонстрировали, что этот скрытый способ пересечения находится в пределах набора инструментов патогенеза Cn (Charlier et al., 2009; Sorrell et al., 2016; Santiago-Tirado et al., 2017). ; Кауфман-Фрэнсис и др., 2018). Используя статическую модель in vitro BBB, одно исследование показало, что фагоциты, содержащие Cn , могут легко преодолевать барьер (Santiago-Tirado et al., 2017). Исследования in vivo показали, что мыши, инокулированные моноцитами из костного мозга, инфицированными Cn , показали статистически большую грибковую нагрузку на мозг по сравнению с мышами, инокулированными свободным Cn через 24 часа после инокуляции (Charlier et al., 2009). Кроме того, отсроченное и устойчивое истощение фагоцитов у мышей с помощью инъекций клодроната постоянно снижает грибковую нагрузку на мозг и другие органы (Charlier et al., 2009).

Недавно в одном исследовании было высказано предположение, что периваскулярное пространство посткапиллярных венул является наиболее вероятным местом фагоцит-зависимой миграции Cn в ЦНС (Kaufman-Francis et al., 2018). Оказавшись внутри периваскулярного пространства, свободный Cn , высвобожденный из фагоцитов, будет мигрировать в паренхиму мозга, пересекая пределы глии (GL).GL представляет собой второй барьер, состоящий из астроцитарных отростков конца стопы. Реактивные астроциты могут регулировать миграцию лейкоцитов и гуморальных иммунных клеток через ЗС, образуя собственные плотные соединения, тем самым контролируя проникновение в ЦНС из периваскулярного пространства (Horng et al., 2017). Формирование криптококком за пределами GL подтверждает представление о том, что Cn преодолевает оба барьера и использует для этого различные механизмы (Kaufman-Francis et al., 2018). Нарушение плотных контактов астроцитарного барьера может потребовать протеаз, секретируемых грибами, или местных протеаз, таких как MMP-2 и MMP-9, в периваскулярном пространстве (Horng et al., 2017; Кауфман-Фрэнсис и др., 2018). Как показывают исследования, молекулярная основа миграции Cn в ЦНС многогранна и включает множество факторов вирулентности.

Антивирулентный подход

Одним из основных преимуществ воздействия на вирулентность, а не на рост или жизнеспособность, является то, что соединения не должны оказывать сильного селективного давления и, следовательно, сводить к минимуму возможность индукции устойчивости к противогрибковым препаратам; таким образом, это сохранит долгосрочное использование противогрибковых средств и будет иметь большое значение для эффективного управления (Dickey et al., 2017). Кроме того, противовирулентные (АВ) агенты не убивают полезные комменсальные популяции, поэтому эти новые агенты, скорее всего, будут обходить этот вредный побочный эффект противоинфекционных препаратов. Мишени, опосредующие механизмы грибкового патогенеза, также обеспечивают новый канал для открытия лекарств (Cui et al., 2015; Romo et al., 2017; Vila et al., 2017). Они расширяют круг потенциальных мишеней для лекарств от основных процессов до процессов вирулентности. Эта стратегия AV особенно актуальна с момента разработки анализа бокового кровотока, который может обнаруживать криптококковый антиген менее чем за 10 минут в бессимптомных ВИЧ-положительных популяциях (Lindsley et al., 2011). До этого нового анализа пациенты, страдающие криптококковой инфекцией, часто имели симптомы CM, что предполагало проникновение криптококков в паренхиму головного мозга; тем не менее, анализ бокового кровотока выявляет криптококковый антиген у ВИЧ-положительных пациентов, у которых не проявляются какие-либо симптомы, связанные с криптококками, что позволяет предположить, что соединения AV, которые блокируют механизмы проникновения в ЦНС, могут быть назначены упреждающе или профилактически для предотвращения развития CM у уязвимых населения.Профилактическое введение антиретровирусных препаратов в этом случае также дает хозяину возможность установить более эффективный иммунный ответ, чтобы предотвратить системное распространение криптококков.

Хотя антиретровирусные препараты могут быть эффективным средством лечения в легких случаях, их неспособность устранять патогены, вероятно, требует одновременного лечения обычными препаратами. Несмотря на то, что это может иметь место часто, включение антиретровирусных агентов наряду с традиционной терапией может снизить дозу использования одного лекарства с последующим снижением токсичности лекарства и уменьшением вероятности резистентности (Cui et al., 2015). По этой причине необходимо будет изучить, как соединения AV влияют на клинически значимые препараты, такие как амфотерицин B, флуконазол и флуцитозин. Также важно отметить, что испытание in vitro на чувствительность к эффективности лекарственного средства (то есть определение минимальной ингибирующей концентрации) не полезно для определения эффективности антиретровирусных агентов. Эти соединения необходимо будет изучить на предмет их способности снижать вирулентность Cryptococcus в более сложной системе in vivo .

Противовирулентные препараты в клинических условиях

В результате продолжающегося антибиотического кризиса и медленных темпов разработки лекарств антибиотикотерапия в последнее время приобрела популярность как жизнеспособный альтернативный подход, несмотря на их узкий спектр действия (Dickey et al., 2017). В то время как долгосрочный успех антиретровирусных стратегий еще предстоит увидеть, использование антиретровирусных препаратов для лечения бактериальных инфекций продемонстрировало свою эффективность при лечении сибирской язвы, ботулизма и C.difficile (ИКД) (Arnon et al., 2006; Dawson et al., 2010; Tsai and Morris, 2015; Greig, 2016). Например, безлотоксумаб (Зинплава) был одобрен для уменьшения рецидивов ИКД у пациентов с высоким риском рецидива (Dawson et al., 2010). FDA также недавно одобрило два высокоаффинных mAb, раксибакумаб (Abthrax; GlaxoSmithKline) и обилтоксаксимаб (Anthim, ETI-204; Elusys Therapeutics) для лечения и профилактики ингаляционной сибирской язвы (Tsai and Morris, 2015; Greig, 2016).Полный список антиретровирусных агентов, находящихся либо в клинических испытаниях, либо на поздних стадиях разработки, недавно был рассмотрен Dickey et al. (2017). В ближайшие годы многие из этих антибиотиков могут оказаться бесценными для лечения бактериальных и грибковых заболеваний, особенно в свете нынешней нехватки антибиотиков, повышения уровня множественной лекарственной устойчивости и необходимости защиты антибиотиков для будущего использования.

Антивирулентные мишени в грибах

Учитывая огромное количество случаев, неудивительно, что подавляющее большинство усилий в области антибиотиков на сегодняшний день было направлено на лечение бактериальных инфекций (Dickey et al., 2017). Несмотря на то, что было проведено очень мало исследований по разработке AV-агентов для лечения грибковых заболеваний, из большого количества литературы в области бактерий ясно, что патогенные механизмы могут быть использованы для обезвреживания патогенов и что AV-агенты могут быть бесценными дополнения к существующим схемам лечения (Bicanic and Harrison, 2004). Хотя большая часть исследований антибиотиков в области грибков все еще находится на ранней стадии открытия лекарств, недавняя работа, выполненная в Candida albicans , идентифицировала несколько небольших молекул, которые ингибируют патогенные процессы, необходимые для вирулентности Candida (Cui et al., 2015; Ромо и др., 2017; Vila et al., 2017; Mohammad et al., 2018). На основании своего скрининга из 30 000 библиотек малых молекул, Romo et al. (2017) определили новую серию биоактивных соединений, которые предотвращают филаментацию и ингибируют образование биопленок — два основных признака вирулентности, которые важны для патогенеза C. albicans , но необходимы для его роста и жизнеспособности. Ведущее соединение (N- [3- (аллилокси) фенил] -4-метоксибензамид) обеспечивало защиту от инфекции C. albicans на моделях мышей, что убедительно свидетельствует о том, что эта небольшая молекула или ее производные являются многообещающими кандидатами в качестве антиретровирусного агента для лечения кандидоз.Помимо нацеливания на морфологические переходы Candida для разработки AV-агентов, недавнее исследование 2018 года выявило новое соединение дибромхинолин (4b), которое нацелено на гомеостаз ионов металлов и проявляет антивирулентную активность при субингибирующих концентрациях (Mohammad et al., 2018).

Среди грибковых патогенов Cn является наиболее нейротропным, а CM является ведущей причиной инфекции ЦНС (Murthy and Sundaram, 2014). Несколько секретируемых факторов вирулентности, включая фосфолипазу, уреазу и металлопротеазу Mpr1, вносят вклад в инвазию ЦНС (Shi et al., 2010; Марувада и др., 2012; Ву и др., 2014). Уреаза и Mpr1 присутствуют в грибах, но отсутствуют у человека, что делает их многообещающими мишенями для антиретровирусной терапии (Rutherford, 2014). Мыши, получавшие флурофамид, ингибитор уреазы, который был предложен для клинического использования, увеличили выживаемость при значительном снижении грибковой нагрузки на мозг (Millner et al., 1982; Shi et al., 2010). Недавно было разработано несколько классов ингибиторов уреазы для лечения гастрита и язвы желудка, вызванных Helicobacter pylori в качестве потенциальных антиретровирусных агентов (Macegoniuk et al., 2016; Лю и др., 2018). Эти соединения можно исследовать на предмет их активности против уреазы Cn и дополнительно оптимизировать для лечения АВ. В то время как уреаза является хорошо изученным фактором вирулентности, Mpr1 только недавно был идентифицирован как важный внеклеточный белок, способствующий инвазии Cryptococcus в ЦНС (Vu et al., 2014). Mpr1 принадлежит к особому классу фунгализинов M36, которые экспрессируются только у некоторых видов грибов (Lilly et al., 2008; Vu et al., 2014; Na Pombejra et al., 2017). Мы продемонстрировали важность экспрессии Mpr1 в пересечении BBB Cn in vitro и инвазии в ЦНС на клинически значимой модели мыши (Vu et al., 2014). Мы утверждаем, что Mpr1 представляет собой еще одну очень привлекательную антивирусную цель для предотвращения проникновения криптококков в ЦНС.

Помимо вклада секретируемых факторов в патогенез ЦНС, поверхностно-связанный HA также, как было показано, способствует инвазии в ЦНС посредством связывания с рецепторами CD44 хозяина (Jong et al., 2007, 2008b). Лечение криптококков 4-метилумбеллифероном (Hymecromone), одобренным препаратом, ингибирующим синтез HA, уменьшало связывание криптококков с BMEC in vitro (Jong et al., 2007; Надь и др., 2015). Поскольку Гимекромон является одобренным в Европе и Азии препаратом с низким профилем токсичности, он может использоваться в качестве антиретровирусного средства для лечения инфекций ЦНС, вызванных Cn .

Нацеливание на факторы вирулентности (VF), которые напрямую взаимодействуют или влияют на целостность ГЭБ, для разработки антиретровирусных агентов является наиболее прямой стратегией предотвращения проникновения Cn в ЦНС. Однако также возможно воздействовать на VF, которые важны для вирулентности Cn на ранней стадии инфекции.Однако подробное обсуждение этой стратегии выходит за рамки данного мини-обзора. Для Cn важны три ключевых VF для развития инфекции в легких: фосфолипаза B1 (Plb1), лакказа и полисахаридная капсула (Zhu et al., 2001; Santangelo et al., 2004; O’Meara and Alspaugh, 2012 ). Пути нацеливания, которые регулируют экспрессию этих VF, могут сделать Cn уязвимым для внутриклеточного уничтожения иммунными клетками и предотвратить их системное распространение в ЦНС.Однако эта стратегия вряд ли будет жизнеспособным решением. Хотя Plb1, лакказа и полисахаридная капсула не важны для жизнеспособности Cn , в контексте установленного иммунного ответа они важны для выживания Cn в организме хозяина. Мы ожидаем, что AV-агенты, которые ингибируют экспрессию Plb1, лакказы или полисахаридной капсулы, вероятно, будут способствовать устойчивости к Cn . Действительно, устойчивость к AV-соединениям, которые нацелены на несущественное восприятие кворума, наблюдалась у Pseudomonas aeruginosa (Maeda et al., 2011). Эта поучительная история подчеркивает необходимость принимать во внимание жизнеспособность клеток в организме хозяина при выборе AV-мишеней для разработки лекарств.

Заключение

Криптококковый менингит остается важной причиной заболеваемости и смертности среди населения с ослабленным иммунитетом и ВИЧ-инфицированных. Несмотря на десятилетия исследований, набор клинически значимых лекарств остается очень ограниченным. Отсутствие жизнеспособных мишеней грибковых патогенов для разработки лекарств в сочетании с постоянными угрозами лекарственной устойчивости делает нынешнюю ужасную ситуацию в области общественного здравоохранения более опасной.Ориентация на факторы вирулентности, а не на жизнеспособность клеток, дала многообещающие результаты в области бактерий и открыла новые возможности для разработки лекарств за счет значительного увеличения числа доступных мишеней. Это новое направление исследований заслуживает изучения и может представлять собой один из нескольких путей лечения грибковых инфекций, особенно криптококкового менингита.

Авторские взносы

AG задумал обзор, написал и отредактировал обзор. KV и JG внесли свой вклад в написание и редактирование обзора.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Приносим извинения коллегам, чьи работы не удалось процитировать из-за ограниченного пространства.

Список литературы

Аарон, П. А., Джамкланг, М., Уриг, Дж. П., и Джелли, А. (2017). Гематоэнцефалический барьер интернализует Cryptococcus neoformans через рецептор EphA2-тирозинкиназы. Cell Microbiol. 20: e12811. DOI: 10.1111 / cmi.12811

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альварес, М., Касадеваль, А. (2006). Экструзия фагосом и выживаемость клеток-хозяев после фагоцитоза Cryptococcus neoformans макрофагами. Curr. Биол. 16, 2161–2165. DOI: 10.1016 / j.cub.2006.09.061

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арнон, С.С., Шехтер, Р., Масланка, С.Э., Джуэлл, Н. П., и Хэтуэй, К. Л. (2006). Человеческий ботулизм иммунный глобулин для лечения детского ботулизма. N. Engl. J. Med. 354, 462–471. DOI: 10.1056 / NEJMoa051926

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Картер Н., Накамото Т., Хираи Х. и Хантер Т. (2002). Реорганизация цитоскелета, индуцированная EphrinA1, требует FAK и p130 (cas). Нац. Cell Biol. 4, 565–573. DOI: 10.1038 / ncb823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Ю.К., Джонг, А., Хуанг, С., Зерфас, П., и Квон-Чунг, К. Дж. (2006). CPS1, гомолог гена полисахарид-синтазы Streptococcus pneumoniae типа 3, важен для патобиологии Cryptococcus neoformans . Заражение. Иммун. 74, 3930–3938. DOI: 10.1128 / IAI.00089-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Ю. К., Стинс, М. Ф., Маккаффери, М. Дж., Миллер, Г. Ф., Паре, Д. Р., Дам, Т. и др. (2004). Клетки криптококковых дрожжей проникают в центральную нервную систему через трансцеллюлярное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Заражение. Иммун. 72, 4985–4995. DOI: 10.1128 / IAI.72.9.4985-4995.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарлье, К., Нильсен, К., Дау, С., Бриджит, М., Кретьен, Ф., и Дромер, Ф. (2009). Доказательства роли моноцитов в распространении и инвазии в мозг Cryptococcus neoformans . Заражение. Иммун. 77, 120–127. DOI: 10.1128 / IAI.01065-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Дж., Sathiyamoorthy, K., Zhang, X., Schaller, S., Perez White, B.E., Jardetzky, T. S., et al. (2018). Рецептор эфрина А2 является функциональным рецептором проникновения вируса эпштейна-барр. Нац. Microbiol. 3, 172–180. DOI: 10.1038 / s41564-017-0081-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, S.H., Stins, M.F., Huang, S.H., Chen, Y.H., Kwon-Chung, K.J., Chang, Y., et al. (2003). Cryptococcus neoformans вызывает изменения в цитоскелете эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга человека. J. Med. Microbiol. 52 (Pt 11), 961–970. DOI: 10.1099 / jmm.0.05230-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кретьен, Ф., Лортолари, О., Канзау, И., Невилл, С., Грей, Ф., и Дромер, Ф. (2002). Патогенез церебральной инфекции Cryptococcus neoformans после фунгемии. J. Infect. Дис. 186, 522–530. DOI: 10.1086 / 341564

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуй, Дж., Рен, Б., Тонг, Ю., Дай, Х., и Чжан, Л. (2015). Синергетические комбинации противогрибковых и противовирулентных средств для борьбы с Candida albicans. Вирулентность 6, 362–371. DOI: 10.1080 / 21505594.2015.1039885

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доусон А. Э., Шумак С. Л., Редельмайер Д. А. (2010). Лечение моноклональными антителами против токсинов Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 362: 1445.

Google Scholar

Дики, С.W., Cheung, G.Y.C., и Otto, M. (2017). Различные препараты от вредных клопов: стратегии антивирулентности в эпоху устойчивости к антибиотикам. Нац. Rev. Drug Dis. 16, 457–471. DOI: 10.1038 / NRD.2017.23

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юджин Э., Хоффманн И., Пуйоль К., Куро П. О., Бурдулу С. и Нассиф X. (2002). Микроворсинки-подобные структуры связаны с интернализацией вирулентных капсулированных клеток Neisseria meningitidis в эндотелиальные клетки сосудов. J. Cell Sci. 115 (Pt 6), 1231–1241.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Хорнг, С., Тераттил, А., Мойон, С., Гордон, А., Ким, К., Арго, А. Т. и др. (2017). Плотные контакты астроцитов контролируют патогенез воспалительного поражения ЦНС. J. Clin. Вкладывать деньги. 127, 3136–3151. DOI: 10.1172 / JCI

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонг, А., Ву, К. Х., Чен, Х. М., Ло, Ф., Квон-Чунг, К. Дж., Чанг, Ю. К., и другие. (2007). Идентификация и характеристика CPS1 как синтазы гиалуроновой кислоты, вносящей вклад в патогенез инфекции Cryptococcus neoformans . Эукариот. Cell 6, 1486–1496. DOI: 10.1128 / EC.00120-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jong, A., Wu, C.H., Gonzales-Gomez, I., Kwon-Chung, K.J., Chang, Y.C., Tseng, H.K., et al. (2012). Дефицит CD44 рецептора гиалуроновой кислоты связан с уменьшением инфекции головного мозга Cryptococcus neoformans . J. Biol. Chem. 287, 15298–15306. DOI: 10.1074 / jbc.M112.353375

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jong, A., Wu, C.H., Prasadarao, N.V., Kwon-Chung, K.J., Chang, Y.C., Ouyang, Y., et al. (2008a). Инвазия Cryptococcus neoformans в эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга человека требует активации протеинкиназы С-альфа. Cell. Microbiol. 10, 1854–1865. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2008.01172.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йонг, А., Wu, C.H., Shackleford, G.M., Kwon-Chung, K.J., Chang, Y.C., Chen, H.M. и др. (2008b). Участие CD44 человека во время инфицирования Cryptococcus neoformans эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга. Cell. Microbiol. 10, 1313–1326. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2008.01128.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кауфман-Фрэнсис, К., Джорджевич, Дж. Т., Джуллард, П. Г., Лев, С., Десмарини, Д., Грау, Г. Е. Р. и др. (2018). Ранний врожденный иммунный ответ и фагоцит-зависимое проникновение Cryptococcus neoformans картируются в периваскулярное пространство кортикальных посткапиллярных венул при нейрокриптококкозе. Am. J. Pathol. 188, 1653–1665. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2018.03.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каушанский А., Дуглас А. Н., Аранг Н., Вигдорович В., Дамбраускас Н., Каин Х. С. и др. (2015). Малярийные паразиты нацелены на рецептор гепатоцитов EphA2 для успешного инфицирования хозяина. Наука 350, 1089–1092. DOI: 10.1126 / science.aad3318

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Дж.К., Крэри, Б., Чанг, Ю. К., Квон-Чунг, К. Дж., И Ким, К. Дж. (2012). Cryptococcus neoformans активирует белки RhoGTPase, за которыми следуют протеинкиназа C, киназа фокальной адгезии и эзрин, способствуя прохождению через гематоэнцефалический барьер. J. Biol. Chem. 287, 36147–36157. DOI: 10.1074 / jbc.M112.389676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kozel, T. R., and Gotschlich, E. C. (1982). Капсула криптококка neoformans пассивно подавляет фагоцитоз дрожжей макрофагами. J. Immunol. 129, 1675–1680.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Левиц, С. М., Нонг, С. Х., Ситу, К. Ф., Харрисон, Т. С., Спейзер, Р. А., и Саймонс, Е. Р. (1999). Cryptococcus neoformans находится в кислой фаголизосоме макрофагов человека. Заражение. Иммун. 67, 885–890.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Лилли, В. В., Стаджич, Дж. Э., Пуккила, П. Дж., Уилке, С. К., Иногучи, Н., и Гатман, А. К.(2008). Расширенное семейство внеклеточных металлопептидаз фунгализина Coprinopsis cinerea . Mycol. Res. 112 (Pt 3), 389–398. DOI: 10.1016 / j.mycres.2007.11.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдсли, М. Д., Меха, Н., Баггетт, Х. К., Суринтонг, Ю., Ауттатейнчай, Р., Саватвонг, П., и др. (2011). Оценка недавно разработанного иммуноанализа бокового потока для диагностики криптококкоза. Clin. Заразить. Дис. 53, 321–325. DOI: 10.1093 / cid / cir379

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, К., Ши, В. К., Рен, С. З., Ни, В. В., Ли, В. Ю., Чен, Х. М. и др. (2018). Ариламино-содержащие гидроксамовые кислоты в качестве сильнодействующих ингибиторов уреазы для лечения инфекции Helicobacter pylori. Eur. J. Med. Chem. 156, 126–136. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2018.06.065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лойз, А., Дромер, Ф., Дэй, Дж., Лортолари, О., и Харрисон, Т. С. (2013). Флуцитозин и криптококкоз: пора срочно решить проблему доступности противогрибкового средства 50-летней давности во всем мире. J. Antimicrob. Chemother. 68, 2435–2444. DOI: 10.1093 / jac / dkt221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макегонюк К., Грела Э., Палус Дж., Рудзинская-Шостак Э., Грабовецкая А., Бирнат М. и др. (2016). Производные 1,2-бензизоселеназол-3 (2H) -она как новый класс ингибиторов бактериальной уреазы. J. Med. Chem. 59, 8125–8133. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.6b00986

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маэда, Т., Гарсия-Контрерас, Р., Пу, М., Шенг, Л., Гарсия, Л. Р., Томас, М., и др. (2011). Сложность кворума: устойчивость к антивирулентным соединениям. ISME J. 6, 493–501. DOI: 10.1038 / ismej.2011.122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марувада, Р., Чжу, Л., Пирс, Д., Чжэн, Ю., Perfect, J., Kwon-Chung, K. J., et al. (2012). Cryptococcus neoformans фосфолипаза B1 активирует клетку-хозяин Rac1 для прохождения через гематоэнцефалический барьер. Cell. Microbiol. 14, 1544–1553. DOI: 10.1111 / j.1462-5822.2012.01819.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллнер, О. Э. мл., Андерсен, Дж. А., Эпплер, М. Э., Бенджамин, К. Э., Эдвардс, Дж. Г., Хамфри, Д. Т. и др. (1982). Флурофамид: мощный ингибитор бактериальной уреазы с потенциальной клинической полезностью при лечении мочевых камней, вызванных инфекциями. J. Urol. 127, 346–350. DOI: 10.1016 / S0022-5347 (17) 53779-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mohammad, H., Elghazawy, N.H., Eldesouky, H.E., Hegazy, Y.A., Younis, W., Avrimova, L., et al. (2018). Открытие нового соединения дибромхинолина, обладающего мощной противогрибковой и антивирулентной активностью, направленной на гомеостаз ионов металлов. ACS Infect. Дис. 4, 403–414. DOI: 10.1021 / acsinfecdis.7b00215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моллой, С.Ф., Каньяма К., Хейдерман Р. С., Лойс А., Куанфак К., Чанда Д. и др. (2018). Противогрибковые комбинации для лечения криптококкового менингита в Африке. N. Engl. J. Med. 378, 1004–1017. DOI: 10.1056 / NEJMoa1710922

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

На Помбейра С., Салеми М., Финни Б. С. и Джелли А. (2017). Металлопротеаза, Mpr1, задействует аннексин А2, способствуя трансцитозу грибковых клеток через гематоэнцефалический барьер. Фронт. Cell Infect. Microbiol. 7: 296. DOI: 10.3389 / fcimb.2017.00296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Надь, Н., Койперс, Х. Ф., Фримойер, А. Р., Исхак, Х. Д., Боллыки, Дж. Б., Уайт, Т. Н. и др. (2015). Лечение 4-метилумбеллифероном и ингибирование гиалуронана как терапевтическая стратегия при воспалении, аутоиммунитете и раке. Фронт. Иммунол. 6: 123. DOI: 10.3389 / fimmu.2015.00123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нассиф, X., Бурдулус, С., Юджин, Э., и Куро, П. О. (2002). Как внеклеточные патогены проникают через гематоэнцефалический барьер? Trends Microbiol. 10, 227–232.

Google Scholar

Ольшевски, М.А., Новер, М.С., Чен, Г.Х., Тойс, Г.Б., Кокс, Г.М., Perfect, J.R., et al. (2004). Экспрессия уреазы с помощью Cryptococcus neoformans способствует секвестрации микрососудов, тем самым усиливая инвазию центральной нервной системы. Am. J. Pathol. 164, 1761–1771.DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 63734-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Парк, Б. Дж., Ваннемюлер, К. А., Марстон, Б. Дж., Говендер, Н., Паппас, П. Г., и Чиллер, Т. А. (2009). Оценка текущего глобального бремени криптококкового менингита среди людей, живущих с ВИЧ / СПИДом. СПИД 23, 525–530. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e328322ffac

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цю, Ю., Дэвис, М. Дж., Дайрит, Дж. К., Хадд, З., Мейстер, Д. Л., Остерхольцер, Дж. Дж. И др. (2012). Иммунная модуляция, опосредованная криптококковой лакказой, способствует росту легких и распространению вирулентного вируса Cryptococcus neoformans в мозг у мышей. PLoS One 7: e47853. DOI: 10.1371 / journal.pone.0047853

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раджасингем Р., Смит Р. М., Парк Б. Дж., Джарвис Дж. Н., Говендер Н. П., Чиллер Т. М. и др. (2017). Глобальное бремя заболеваний криптококковым менингитом, связанным с ВИЧ: обновленный анализ. Lancet Infect. Дис. 17, 873–881. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (17) 30243-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ромо, Дж. А., Пирс, К. Г., Чатурведи, А. К., Лаззелл, А. Л., МакХарди, С. Ф., Сэвилл, С. П. и др. (2017). Разработка антивирулентных подходов к кандидозу с помощью новой серии низкомолекулярных ингибиторов филаментации Candida albicans . MBio 8: e1991-17. DOI: 10.1128 / mBio.01991-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сантанджело, Р., Zoellner, H., Sorrell, T., Wilson, C., Donald, C., Djordjevic, J., et al. (2004). Роль внеклеточных фосфолипаз и мононуклеарных фагоцитов в распространении криптококкоза на мышиной модели. Заражение. Иммун. 72, 2229–2239. DOI: 10.1128 / IAI.72.4.2229-2239.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сантьяго-Тирадо, Ф. Х., Онкен, М. Д., Купер, Дж. А., Кляйн, Р. С., Деринг, Т. Л. (2017). Транзит троянского коня способствует пересечению гематоэнцефалического барьера эукариотическим патогеном. MBio 8: e1991-17. DOI: 10.1128 / mBio.02183-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ши, М., Ли, С. С., Чжэн, К., Джонс, Г. Дж., Ким, К. С., Чжоу, Х. и др. (2010). Визуализация в реальном времени захвата и зависимой от уреазы трансмиграции Cryptococcus neoformans в мозг мыши. J. Clin. Вкладывать деньги. 120, 1683–1693. DOI: 10.1172 / JCI41963

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Соррелл Т.К., Джуллард, П. Г., Джорджевич, Дж. Т., Кауфман-Фрэнсис, К., Дитманн, А., Милониг, А. и др. (2016). Криптококковая трансмиграция через модельный гематоэнцефалический барьер: доказательства механизма троянского коня и различия между Cryptococcus neoformans var. grubii штамм H 99 и штамм Cryptococcus gattii R265. Microbes Infect. 18, 57–67. DOI: 10.1016 / j.micinf.2015.08.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Суббараял, П., Карунакаран, К., Винклер, А. К., Ротер, М., Гонсалес, Э., Мейер, Т. Ф. и др. (2015). Рецептор эфринаA2 (EphA2) является рецептором инвазии и внутриклеточной передачи сигналов для Chlamydia trachomatis . PLoS Pathog. 11: e1004846. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004846

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тенфорде, М. В., Мокоман, М., Лиме, ​​Т., Патель, Р. К. К., Леквапе, Н., Рамодимуси, К., и др. (2017). Распространенная болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека, в Ботсване после успешного развертывания антиретровирусной терапии: частота и временные тенденции криптококкового менингита. Clin. Заразить. Дис. 65, 779–786. DOI: 10.1093 / cid / cix430

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, К. В., и Моррис, С. (2015). Утверждение раксибакумаба для лечения ингаляционной сибирской язвы в соответствии с правилами Управления по контролю за продуктами и лекарствами США «Animal Rule». Фронт. Microbiol. 6: 1320. DOI: 10.3389 / fmicb.2015.01320

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такер, С. К., и Касадеваль, А. (2002).Репликация Cryptococcus neoformans в макрофагах сопровождается фагосомной проницаемостью и накоплением везикул, содержащих полисахарид, в цитоплазме. Proc. Natl. Акад. Sci. США 99, 3165–3170. DOI: 10.1073 / pnas.052702799

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вила, Т., Ромо, Дж. А., Пирс, К. Г., МакХарди, С. Ф., Сэвилл, С. П., и Лопес-Рибо, Дж. Л. (2017). Ориентация на филаментацию Candida albicans для разработки противогрибковых препаратов. Вирулентность 8, 150–158. DOI: 10.1080 / 21505594.2016.1197444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву К., Эйгенхеер Р. А., Финни Б. С. и Джелли А. (2013). Cryptococcus neoformans способствует его трансмиграции в центральную нервную систему, вызывая молекулярные и клеточные изменения в эндотелиальных клетках головного мозга. Заражение. Иммун. 81, 3139–3147. DOI: 10.1128 / Iai.00554-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, К., Tham, R., Uhrig, J.P., Thompson, G.R. III, Na Pombejra, S., Jamklang, M., et al. (2014). Для проникновения Cryptococcus neoformans в центральную нервную систему требуется секретируемая грибковая металлопротеиназа. MBio 5: e1101-14. DOI: 10.1128 / mBio.01101-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву К., Векслер Б., Ромеро И., Куро П. О. и Джелли А. (2009). Иммортализованная линия эндотелиальных клеток головного мозга человека HCMEC / D3 в качестве модели гематоэнцефалического барьера облегчает исследования in vitro инфекции центральной нервной системы, вызываемой Cryptococcus neoformans . Эукариот. Cell 8, 1803–1807. DOI: 10.1128 / EC.00240-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уильямсон, П. Р., Джарвис, Дж. Н., Панакал, А. А., Фишер, М. К., Моллой, С. Ф., Лойз, А., и др. (2017). Криптококковый менингит: эпидемиология, иммунология, диагностика и терапия. Нац. Rev. Neurol. 13, 13–24. DOI: 10.1038 / nrneurol.2016.167

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, C.Y., Чжу, Х. М., Ву, Дж. Х., Вэнь, Х. и Лю, К. Дж. (2014). Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера опосредуется сериновой протеазой при криптококковом менингите. J. Int. Med. Res. 42, 85–92. DOI: 10.1177 / 0300060513504365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сарагоса, О., Родригес, М. Л., Де Хесус, М., Фразес, С., Дадачева, Э., Касадеваль, А. (2009). Капсула грибкового возбудителя Cryptococcus neoformans . Adv.Прил. Microbiol. 68, 133–216. DOI: 10.1016 / S0065-2164 (09) 01204-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжу, X., Гиббонс, Дж., Гарсия-Ривера, Дж., Касадеваль, А., и Уильямсон, П. Р. (2001). Лакказа Cryptococcus neoformans представляет собой фактор вирулентности, связанный с клеточной стенкой. Заражение. Иммун. 69, 5589–5596. DOI: 10.1128 / IAI.69.9.5589-5596.2001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Менинги — Дура — Паукоид — Пиа

Менинги относятся к перепончатым оболочкам головного и спинного мозга.Существует три слоя мозговых оболочек, известных как твёрдой мозговой оболочки, матери, паутинной оболочки, матери и мягкой мозговой оболочки, матери.

Эти покрытия выполняют две основные функции:

• Обеспечивает опорную основу для сосудов головного мозга и черепа.

• Воздействие спинномозговой жидкости на защищает ЦНС от механических повреждений.

Мозговые оболочки часто вовлечены в церебральную патологию, как частое место инфекции (менингит) и внутричерепных кровотечений .

В этой статье мы рассмотрим анатомию трех слоев и их клиническую корреляцию.