Гемолитическая болезнь новорожденных

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - заболевание, обусловленное несовместимостью крови матери и плода по различным антигенам, имеющимся в крови у последнего (наследуется от отца) и отсутствующим в крови матери.

Гемолитическая болезнь новорожденных диагностируется у 0,25 - 0,7% новорожденных. В структуре перинатальной смертности она составляет от 2,6 до 7,1%. Даже легкие формы ГБН обусловлены иммунологическим конфликтом, который в последующем может быть причиной проявления лимфатико-гипопластической и экссудативно-катаральной аномалии конституции и аллергической настроенности организма. Перегрузка функционально и морфологически незрелой печени продуктами распада эритроцитов, повреждение гепатоцитов, явления холестаза, свойственные ГБН, могут вызвать хронические поражения гепатобилиарной системы. Несмотря на определенные достижения в профилактике, диагностике и лечении, еще наблюдаются тяжелые исходы ГБН в виде церебральных нарушений, приводящих детей к инвалидности.

Этиология. Гемолитическая болезнь новорожденных вызывается преимущественно несовместимостью крови матери и плода по резус-фактору, реже по групповым антигенам и еще реже по другим антигенным системам. Частота форм ГБН в зависимости от причин распределяется следующим образом: по резус-фактору - 92 %, по системе АВО - 7 %, по другим антигенам - 1 %.

Резус-фактор (Rh-фактор) открыт в 1940 г. Ландштейнером и Виннером. Было обнаружено, что кровь кроликов, иммунизированная кровью обезьян вида макака резус, агглютинирует не только эритроциты макак резусов, но и эритроциты 85 % людей европейского континента и 95 % народов Азии.

Открытие резус-фактора положило начало теории изоиммунной этиологии гемолитической болезни плода и новорожденного. Сущность ее в следующем: резус-фактор плода, попадая через плаценту в кровь матери, вызывает образование резус-антител; резус-антитела в свою очередь проникают через плаценту в кровоток плода, в связи с чем возникает гемолиз эритроцитов плода и новорожденного.

Позже было установлено, что в состав резус-фактора входит три основных типа антигенов (D, С, Е по терминологии Фишера-Рейса или Rh0, Rh', Rh" no обозначению Виннера). Они встречаются в эритроцитах человека в разных комбинациях и образуют разновидности резус-фактора. Таких антигенных разновидностей эритроцитов человека вместе с резус-отрицательными насчитывается восемь. Фактор Rh0(D) обладает высокой антигенной активностью и содержится в эритроцитах 85% людей, которые фактически являются резус-положительными. Факторы Rh'(C) и Rh"(E) редко вызывают сенсибилизацию и, следовательно, гемолитическую болезнь.

Rh-фактор обнаруживается у плода 8 - 9 нед, а иммунные тела начинают вырабатываться на 3-4 месяце беременности с момента поступления антигена в кровоток матери. Резус-фактор наследуется по доминантному типу: у резус-отрицательной матери ребенок рождается резус-положительным в 100% случаев, если отец его резус-положительный гомозиготного типа, и в 50% случаев от резус-положительного отца гетерозиготного типа. ребенок с резус-отрицательной кровью может родиться у резус-положительных родителей гетерозиготов. Несовместимость родителей по резус-принадлежности крови встречается в 9,5-13% браков.

В крови резус-отрицательных людей обнаружен фактор Нг и три его разновидности: Hr0, hr', hr". Hr вместе с резус-фактором составляет единую систему, которая называется системой Rh -hr. Женщины с резус-положительной кровью могут быть сенсибилизированы к фактору Нг, в результате чего возможно развитие гемолитической болезни плода и новорожденного.

Гемолитическая болезнь новорожденных может развиться также при несовместимости крови матери и плода по системе АВО. У матери с группой крови 0 антигены А и В могут вызвать образование иммунных антител. В 25 - 47% браков родители несовместимы по АВО-системе.

Факторы и системы М, N, S, P или системы Лютеран (Lu), Леви (L), Келл (Кеll), Дюфи (Fy) обладают слабыми антигенными свойствами и редко бывают причиной сенсибилизации беременной.

Большое количество эритроцитарных антигенов обусловливает высокую вероятность несовместимости крови матери и плода; в то же время ГБН возникает сравнительно редко: в одном случае из 25 при несовместимости крови матери и плода по резус-фактору и в одном из 45 - при несовместимости по группам крови. Следовательно, для иммунизации матери и следующего за этим гемолиза эритроцитов плода и новорожденного необходимы определенные условия. Известно, что на иммунном ответе беременной отражаются предшествующие гемотрансфузии, даже произведенные в раннем детстве. Имеет значение сенсибилизация матери предыдущими плодами, в том числе при беременностях, прерванных медицинскими абортами. дети с ГБН по резус-конфликту чаще рождаются от повторных беременностей. Имеет значение также общая реактивность иммунной системы женщин. Возможна врожденная устойчивость беременной к резус-фактору, если резус-отрицательная женщина родилась от резус-положительной матери (эта закономерность наблюдалась не всеми авторами).

Существенная роль в развитии болезни отводится плаценте. Она выполняет роль барьера при переходе эритроцитов плода в кровоток матери и антител матери к плоду. Фетальные эритроциты лишь в небольшом количестве, недостаточном для иммунизации, регулярно обнаруживаются в крови матери в третьем триместре беременности. Инфекции, особенно латентно текущие, воспалительные заболевания, медицинские аборты снижают барьерную функцию плаценты.

Считается также, что гемолиз возникает в тех случаях, если эритроциты плода и новорожденного обладают способностью к восприятию антител.

При несовместимости крови матери и плода одновременно по резус-фактору и системе АВО, как правило, развивается гемолитическая болезнь по групповым антигенам как более сильным. Если при таком сочетании антигенов возникает гемолитическая болезнь по резус-конфликту, то она протекает легче. Механизм действия АВО-несовместимости против резус-иммунизации пока не совсем ясен.

Патогенез. При несоответствии крови матери и плода в организме беременной женщины вырабатываются антитела, которые затем проникают во время беременности через плацентарный барьер в кровь плода и вызывают разрушение (гемолиз) его эритроцитов, который приводит к гипербилирубинемии и анемии.

Образовавшийся вследствие распада эритроцитов непрямой билирубин (свободный, или гемобилирубин) в обычных условиях в печеночной клетке связывается с глюкуроновой кислотой при участии фермента глюкуронилтрансферазы и превращается в прямой билирубин (связанный, или холебилирубин). Он выделяется в кишечник. Если скорость гемолиза превышает конъюгационные возможности печени, непрямой билирубин накапливается в кровяном русле, прокрашивает ткани и развивается желтуха (билирубин выше 34 мкмоль/л, или 2 мг %). В кровяном русле непрямой билирубин связывается с альбумином. В этом комплексе затрудняется его диффузия через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, предотвращается возможность повреждения мозга. Однако при уровне билирубина 307 - 342 мкмоль/л (18 - 20 мг%) гематоэнцефалический барьер становится проницаемым и непрямой билирубин достигает головного мозга, прокрашивая и повреждая в первую очередь подкорковые ядра головного мозга, - возникает ядерная желтуха (icterus nuclearis). Непрямой билирубин, являясь тканевым ядом, тормозит окислительные процессы, вызывает дегенеративные изменения клеток вплоть до некроза.

В результате токсического повреждения печеночных клеток в крови появляется прямой билирубин, в желчных протоках возникает холестаз, нарушается выделение желчи в кишечник ("синдром сгущения желчи"). При анемии, которая обусловлена патологическим гемолизом эритроцитов, возникают очаги экстрамедуллярного кроветворения и стимулируется костномозговой гемопоэз. В периферической крови появляются молодые формы красных кровяных телец - эритробласты (заболевание ранее называлось эритробластозом). В селезенке осуществляются процессы фагоцитоза эритроцитов и их фрагментов. Печень и селезенка увеличиваются. Интенсивный внутрисосудистый гемолиз приводит к отложению продуктов распада эритроцитов (гемосидерина, липофусцина) в эпителиальных клетках печени, почек, поджелудочной железы и других органов. Возникает дефицит железа, меди, цинка, кобальта. В патологический процесс вовлекаются легкие и сердце.

У недоношенных детей, вероятно, в связи с более низким уровнем билирубинсвязывающего альбумина ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия) может возникнуть при более низком уровне билирубина (171 - 256 мкмоль/л, или 10-15 мг %). К билирубиновой энцефалопатии предрасполагает также гипоксия плода и новорожденного. У детей, перенесших асфиксию или родовую травму центральной нервной системы, в результате гипоксического повреждения мозга уже при более низких показателях непрямого билирубина наблюдается билирубиновая энцефалопатия.

Возможны следующие варианты проникновения антител через плаценту:

1. Во время беременности, что приводит к врожденным формам ГБН (рождение мацерированных плодов, отечная, анемическая, желтушная формы);
2. Во время родов, что ведет к развитию послеродовой желтушной формы.

Антирезус-антитела образуются у 3-5 % женщин с резус-отрицательной кровью при беременности плодом с резус-положительной кровью. Обычно дети при резус-конфликте рождаются с ГБН от 2-3-й беременности, реже от 1-й беременности в случаях сенсибилизации в прошлом переливаниями крови без учета резус-фактора. У некоторых женщин количество антител может быть незначительно и антитела не проникают через плаценту, при этом у резус-сенсибилизированной женщины может родиться здоровый резус-положительный ребенок после рождения ею детей, страдавших ГБН. При АВО-несовместимости заболевание развивается уже при 1-й беременности.

Клиника. Тяжесть ГБН неодинакова, зависит от количества антител, проникших от матери к плоду, компенсаторных возможностей организма плода. По степени выраженности отдельных синдромов различают следующие формы заболевания: отечную (2%), желтушную (88%) и анемическую (10%).

Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться в следующих вариантах:

1. Ребенок погибает в период внутриутробного развития (на 20-30-й неделе);
2. Рождается с универсальным отеком;
3. Вформе рано развившейся тяжелой желтухи;
4. Вформе рано развившейся тяжелой анемии.

Общими симптомами для всех форм заболевания являются нормохромная анемия гиперрегенераторного характера с наличием в крови молодых форм эритроцитов (эритробластов, нормобластов, увеличенного количества ретикулоцитов), увеличение печени и селезенки.

Отечная форма - самая тяжелая форма ГБН. При раннем иммунологическом конфликте может произойти выкидыш или болезнь прогрессирует, и массивный внутриутробный гемолиз эритроцитов приводит к тяжелой анемии, гипоксии, нарушению обмена, гипопротеинемии и отеку тканей. Отечная форма развивается при длительном действии изоантител во время беременности. Вследствие приспособительных реакций плода образуются очаги экстрамедуллярного кроветворения, увеличиваются селезенка (в 5-12 раз), печень, сердце, железы внутренней секреции. Нарушаются функции печени, особенно белковообразовательная, повышается проницаемость сосудов, развивается гипоальбуминемия. Все это ведет к выраженным отекам подкожного жирового слоя, накоплению жидкости в полостях (плевральной, брюшной) и увеличению массы плода почти в 2 раза против возрастной нормы. Резко выражены анемия (Нb 35-50 г/л, эритроцитов 1-1,5 x 1012/л), эритробластемия. Плацента резко увеличена, отечна. Обменные нарушения в некоторых случаях могут быть причиной смерти плода до рождения или во время родов. Отечная форма отличается крайне тяжелым течением и в большинстве случаев заканчивается летальным исходом. Ребенок, родившийся живым, умирает в течение ближайших минут или часов. В настоящее время удается спасти некоторых детей с общим врожденным отеком путем осторожного применения заменных переливаний крови.

Желтушная форма - наиболее частая и обычно тяжелая форма заболевания. Желтушная форма развивается при воздействии изоантител на достаточно зрелый плод. Ребенок обычно рождается в срок, с нормальной массой тела, без видимых изменений цвета кожи. ГБН развивается через несколько часов поcле рождения. Уже в 1-2-е сутки его жизни выявляется желтуха, которая быстро усиливается; реже ребенок рождается с желтушной окраской кожи. Такую же окраску имеют околоплодные воды и первородная смазка. У всех детей с желтушной формой болезни отмечается увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов, иногда сердца; повышение содержания билирубина в пуповинной крови — выше 51 мкмоль/л (у здоровых новорожденных он колеблется в пределах 10,2-51 мкмоль/л, составляя в среднем 28,05 мкмоль/л по Ван-ден-Бергу). В последующие 72 ч у детей с ГБН уровень билирубина интенсивно нарастает, почасовой прирост — от 0,85 до 3,4 мкмоль/л.

Определить почасовой прирост билирубина можно по формуле: Bt = Bn2-Bn1 / n2-n1, где Bt— почасовой прирост билирубина; Bn1— уровень билирубина при первом определении; Bn2— уровень билирубина при втором определении; n1 - возраст ребенка в часах при первом определении; n2 - возраст ребенка в часах при втором определении билирубина.

Незрелость ферментных систем печени новорожденного приводит к накоплению в крови непрямого билирубина. Непрямой билирубин является цитоплазматическим ядом и приводит к повреждению гепатоцитов (клеток печени), мышечных клеток миокарда, но особенно нейронов (нервных клеток).

Интенсивное нарастание содержания непрямого билирубина (почасовой прирост от 0,85 до 3,4 мкмоль/л), если не принять меры по его снижению, довольно скоро (через 24-48 ч) приводит к его чрезмерному накоплению и появлению у ребенка резко выраженной желтухи с симптомами билирубиновой интоксикации и поражением центральной нервной системы (ядерная желтуха, или билирубиновая энцефалопатия), которая сопровождается ухудшением состояния ребенка: появляется вялость, ребенок хуже сосет, появляются частые срыгивания, рвота, нередко отмечаются тонические судороги (на 4-5-й день жизни), ригидность затылочных мышц, глазодвигательные нарушения и спазмы взора (симптом "заходящего солнца" - непроизвольный поворот глазных яблок книзу, в связи с чем между верхним краем роговицы и верхним веком видна полоска склеры); дыхание становится уреженным и нерегулярным, развиваются приступы цианоза, снижаются врожденные рефлексы Моро, Робинсона, Бабкина. Кроме того, происходит отложение кристаллического билирубина в мозговом слое почек - развивается билирубиновый инфаркт почек. Нарушение функции печени при ГБН проявляется не только нарушением образования прямого билирубина, но и снижением синтеза протромбина и белка. Уровень протромбина в крови снижается. Время кровотечения увеличивается. Нагрузка печени продуктами гемолиза часто приводит к нарушению фазы экскреции с развитием механической желтухи - так называемого синдрома сгущения желчи. При этом синдроме кал обесцвечен (обычно у детей с этой формой кал ярко-желтого цвета), печень еще более увеличивается, в крови повышается уровень прямого билирубина, в моче много желчных пигментов (реакция Гмелина положительная).

Токсические свойства непрямого билирубина начинают проявляться в том случае, когда он не связан с альбумином плазмы крови (снижена билирубинсвязывающая способность плазмы крови) и поэтому легко проникает за пределы сосудистого русла. При достаточном количестве альбумина в крови поражение мозга начинает развиваться при уровне билирубина, значительно превышающем критический.

Опасность поражения ЦНС в виде билирубиновой интоксикации (ядерной желтухи) появляется при повышении уровня непрямого билирубина у доношенного ребенка выше 306-340, у недоношенного — от 170 до 204 мкмоль/л. Возникающая билирубиновая энцефалопатия может привести к летальному исходу уже через 36 ч после рождения ребенка. Дети, остающиеся живыми, значительно отстают в психическом развитии.

В дальнейшем отмечается умеренная задержка общего развития ребенка. Вследствие угнетения механизмов иммунной защиты у таких детей легко развиваются пневмонии, омфалит, сепсис. Билирубиновая интоксикация, осложнения инфекционных заболеваний, анемия, изменения во внутренних органах обусловливают тяжелое течение врожденной желтушной формы ГБН с большим числом летальных исходов. Своевременное лечение больных позволяет предупредить неблагоприятные исходы этой формы ГБН.

Анемическая форма протекает, как правило, относительно легко. Она развивается в результате непродолжительного воздействия небольшой дозы изоантител матери на плод; при этом повреждения плода невелики, продукты гемолиза отводятся плацентой в организм матери. После рождения и прекращения функции плаценты при достаточной функции печени желтуха отсутствует, ребенок нормально развивается при наличии анемии. Эти случаи встречаются редко. Основным симптомом этой формы болезни является бледность кожных покровов в сочетании с низким количеством гемоглобина и эритроцитов, увеличением незрелых форм эритроцитов (эритробластов, нормобластов, ретикулоцитов). Печень и селезенка увеличены. Анемия развивается в конце 1-й - начале 2-й недели жизни, понижается содержание гемоглобина и эритроцитов, появляются анизоцитоз, полихромазия, эритробластоз. Печень и селезенка увеличены.

Обычно бледность кожных покровов отчетливо выявляется с первых дней жизни, но в более легких случаях она маскируется физиологической эритемой и транзиторной желтухой и отчетливо выявляется только к 7-10-му дню жизни. При дробных переливаниях резус-отрицательной крови быстро наступает выздоровление ребенка.

Развитие гемолитической болезни новорожденных не всегда определяется высотой титра изоиммунных антител у беременных. Имеет значение степень зрелости организма новорожденного — более тяжелое течение заболевания отмечают у недоношенных детей.

Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью крови матери и ребенка по антигенам системы АВО, встречается с той же частотой, что и ГБН, обусловленная резус-несовместимостью. ГБН, связанная с групповой несовместимостью, возникает в случаях, если мать имеет O(I) группу крови, а ребенок А(II) или В(III). Обычно заболевание возникает при 1-й беременности. Клинически гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с АВО-несовместимостью, протекает в легкой форме (в 90 % случаев), напоминая по течению транзиторную желтуху. Однако при частоте один случай на 2000-2200 родов заболевание может протекать в форме тяжелой желтухи и осложняться билирубиновой энцефалопатией, если своевременно не будут проведены активные мероприятия по снижению уровня билирубина, включая заменное переливание крови.

Причиной тяжелого течения процесса в таких случаях оказываются сопутствующие острые и хронические заболевания матери во время беременности, вызывающие повышение проницаемости плацентарного барьера для изоантител. ГБН, связанная с групповой несовместимостью, в форме отека не наблюдается.

Ранняя диагностика. Выделяют беременность, "угрожаемую" по развитию гемолитической болезни у плода. Предположение о возможности развития ГБН должно возникнуть при обследовании беременной в женской консультации. Резус-отрицательная кровь у матери и резус-положительная у отца, указания в анамнезе матери на переливание крови без учета резус-фактора должны вызывать предположение о возможности ГБН у будущего ребенка. Наличие отягощенного анамнеза (мертворождения, самопроизвольные выкидыши, рождение младенцев с ГБН, отставание в психическом развитии детей от предыдущих беременностей) заставляет думать о возможности тяжелого течения ГБН у ожидаемого ребенка и взятия такой женщины на особый учет с необходимостью проведения комплекса специальных исследований. В первую очередь должна быть обследована кровь женщины с резус-отрицательной принадлежностью на наличие резус-антител: при обнаружении последних должны быть проведены профилактические мероприятия, направленные на ослабление явлений изоиммунизации.

Диагноз заболевания у внутриутробного плода может быть установлен на основании результатов исследования околоплодных вод, полученных с помощью амниоцентеза (их оптической плотности, содержания в них билирубина).

Важным является установление диагноза ГБН с оценкой тяжести заболевания сразу после рождения ребенка. Критериями наличия заболевания являются: резус-отрицательная кровь матери и резус-положительная кровь у новорожденного с наличием в крови у матери резус-антител; при групповой несовместимости — наличие O(I) группы у матери и А(II) или В(III) — у ребенка с определением в сыворотке крови матери высокого титра изоиммунных α- или β-агглютининов в белковой среде.

Таблица 1. Дифференциально-диагностические симптомы при Rh- и AВ0-несовместимости.

ечень, селезенкаРеакция КумбсаРеакция Мунка АндерсенаЭритробласты, рeтикулoцитыМорфология эритроцитов появлениеинтенсивность

Как правило, в случае крайне тяжелого течения ГБН диагноз не вызывает затруднений даже при отсутствии анамнестических данных; околоплодные воды и родовая смазка окрашены в желтый или зеленый цвет, ребенок отечный, желтушный или бледный, значительно увеличены печень и селезенка.

В случаях, когда состояние неясно, для раннего диагноза и прогноза заболевания имеет значение клинический анализ крови новорожденного, особенно пуповинной, так как изменения в ней при ГБН выявляются значительно раньше, чем другие клинические признаки заболевания.

На наличие ГБН указывают следующие показатели пуповинной крови:

1. Гемоглобин ниже 166 г/л;
2. Hаличие эритробластов и нормобластов в количестве более 10 на 100 лейкоцитов;
3. Положительная проба Кумбса при резус-конфликте; при конфликте по системе АВО проба Кумбса отрицательная;
4. Содержание билирубина выше 51 мкмоль/л по Ван-ден-Бергу;
5. Снижение уровня белка крови до 40-50 г/л.

Если пуповинная кровь для исследования не была взята, то при возникновении подозрения на наличие гемолитической болезни в связи с ранним появлением желтухи (в первые сутки после рождения) необходимо оценить тяжесть гемолитической болезни по данным почасового прироста билирубина.

Трудно бывает рано установить диагноз в случаях, когда ГБН вызвана другими антигенами. Для этого проводится исследование сыворотки крови матери на наличие антител к редким антигенам. Пока выясняется причина, вызвавшая заболевание, лечение должно быть направлено на борьбу с интоксикацией непрямым билирубином.

Дифференциальный диагноз. В диференциально-диагностическом отношении следует в основном иметь в виду гипербилирубинемии с повышением непрямого билирубина и гипербилирубинемии, при которых существует гемолиз, т. е. которые протекают с эритробластозом и ретикулезом в периферической крови:

• Вследствие врожденных или приобретенных дефектов мембраны эритроцитов с типичными изменениями их морфологии, как сфероцитоз, элиптоцитоз, стоматоцитоз и пикноцитоз;
• В результате энзиматических дефектов эритроцитов — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (наиболее частое энзиматично-метаболическое заболевание), пируваткиназы и пр.

Основными дифференциально-диагностическими критериями являются положительные тесты Кумбса или Мунка-Андерсена при гемолитической болезни новорожденного и доказывание энзиматической недостаточности. Сюда относятся и талассемии, и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия. Для подтверждения диагноза альфа-талассемии значение имеет фамильный анамнез ребенка и, в основном, установление посредством гемоглобинового электрофореза гемоглобина Барта. Установлению диагноза при диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии способствуют характерные изменения факторов свертывания крови или глобальные тесты, как протромбиновое время, тромбиновое, гепариновое время, число тромбоцитов, фрагментированные эритроциты.

Менее известными и более трудно диагностируемыми являются метаболические эндокринные гипербилирубинемии. Синдром Криглера-Найяра (семейная негемолитическая гипербилирубинемия с ядерной желтухой) характеризуется гипербилирубинемией непрямого типа без данных на гемолиз и передается как аутосомно-рецессивное заболевание. У родителей наблюдается пониженная способность к конъюгации билирубина без желтухи. Желтуха у ребенка проявляется уже в первые дни после рождения, иногда с весьма высокими величинами билирубина. В связи с этим может возникнуть необходимость и в обменном переливании крови.

Транзиторная семейная неонатальная гипербилирубинемия или синдром Люцейя-Дрисколла проявляется в повышении непрямого билирубина без данных, указывающих на гемолиз. Считают, что она возникает под влиянием ингибирующего воздействия какого-то фактора, по всей вероятности, стероида у беременных, нарушающего нормальную конъюгацию билирубина. При резко выраженной желтухе у некоторых детей необходимо обменное переливание крови.

Желтуха регулярно сопутствует гипотиреоидизму новорожденных с их характерным видом, гипотонией, грубым голосом, большим животом и в основном с отставанием в развитии костных ядер и специфическими отклонениями уровня тиреоидных гормонов. У детей наблюдается гипербилирубинемия непрямого типа, встречаемая у новорожденных с гипопитуитаризмом или анэнцефалией. Резко выраженную желтуху при этих двух группах заболеваний связывают с наличием гипотиреоидизма.

Многие лекарственные средства, гормоны и другие вещества и состояния играют роль в появлении гипербилирубинемии у новорожденных детей, как, например, сульфаниламиды, витамин К, в особенности в больших дозах, новобиоцин, гипоксия, ацидоз и пр. Три α-20-β-прегнадиол и молоко некоторых матерей также являются причиной этого болезненного состояния.

У новорожденных, матери которых больны сахарным диабетом, гипербилирубинемия с повышением непрямого билирубина без гемолиза наблюдается чаще и выражена сильнее, чем у здоровых новорожденных. Она появляется к третьему дню после рождения, когда повышается и гематокрит, чем в настоящее время объясняется гипербилирубинемия у этих детей.

Желтуха и анемия может наблюдаться при сепсисе, цитомегалии, токсоплазмозе, врожденном инфекционном гепатите, сифилисе и других заболеваниях.

Лечение ГБН — комплексное, направленное на быстрейшее удаление из организма новорожденного токсических продуктов гемолиза, главным образом непрямого билирубина, а также антител, способствующих продолжению гемолитического процесса, и на повышение функциональной способности различных систем и органов, особенно печени и почек.

Наиболее эффективным методом борьбы с гипербилирубинемией при тяжелых и средней тяжести формах заболевания является раннее обменное переливание крови из расчета 150-180 мл/кг массы новорожденного. При резус-конфликте переливают одногруппную резус-отрицательную кровь, при АВО-конфликте — эритроциты O(I) группы, суспендированные в плазме АВ(IV) группы. Для обменного переливания кровь донора (стабилизаторы 7, 5) должна быть свежей, не более 3 суток хранения после забора.

Показанием к обменному переливанию крови является:

• Появление желтухи сразу после рождения, повышение уровня билирубина в пуповинной крови до 68 мкмоль/л (4 мг %);
• Почасовой прирост билирубина 5,13 мкмоль/л (0,3 мг %) и выше, указывающий на повышенный гемолиз эритроцитов и снижение способности печени переводить непрямой билирубин в прямой. Для недоношенных и детей, перенесших гипоксию, учитывается более низкий показатель нарастания билирубина в течение часа- 1,7 мкмоль/л (0,1 мг%);
• Другие сведения о возможности развития тяжелой формы заболевания: отягощенный семейный анамнез, высокий титр антител во время беременности, содержание НЬ ниже 150 г/л, эритробластоз, ретикулоцитоз, гепатоспленомегалия, положительная проба Кумбса.

Рано примененное обменное переливание крови позволяет корригировать анемию, вывести значительную часть сенсибилизированных эритроцитов, что, в свою очередь, ограничивает развитие гемолитического процесса и устраняет некоторое количество билирубина до его распределения в более значительных количествах в экстраваскулярном пространстве. При наличии тяжелой анемии (гематокрит 35% или меньше) применяют обменное переливание крови - 25-80 мг/кг массы тела эритроцитной массы через 30 мин после рождения с целью увеличить гематокрит до 40%. Указывается на возможность появления гиповолемии у таких детей. Поэтому рекомендуется перед тем, как приступить к манипуляциям с целью изменения объема крови, провести тщательное изg

Наиболее целесообразно и технически легко выполнимо проведение обменного переливания через пупочную вену (первые 3-5 дней жизни). После обработки пуповины и прилегающей кожи спиртом конец пуповины надсекают на расстоянии 2 - 3 см над уровнем пупочного кольца и в вене фиксируют катетер. Через катетер вводят 20 мл раствора альбумина или плазмы с целью связывания непрямого билирубина, затем через 5 - 10 мин попеременно дробными порциями по 20 мл медленно выводят кровь ребенка и вводят кровь донора. После переливания 100 мл донорской крови для нейтрализации цитрата натрия вводят 2 - 3 мл 10% раствора глюконата кальция. В конце операции для коррекции ацидоза, который обычно усиливается во время переливания, вводят 10 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия, а также антибиотик. Операция продолжается 1/2 - 2 ч. Рекомендуется переливать кровь со скоростью 10 мл/мин. Объем введенной крови обычно должен превышать на 50 мл объем выведенной. На остаток пуповины накладывают лигатуру и стерильную повязку. Также, переливания крови проводится дезинтоксикационная терапия: обильное введение жидкости внутрь, внутривенное переливание плазмы, альбумина, глюкозы (100-250 мл).

В связи с тем, что лимонная кислота консервированной крови для обменного переливания весьма быстро метаболизируется в печени до бикарбонатов, у большей части детей не наблюдается никаких затруднений во время самой трансфузии без ощелачивания, если ее производить очень медленно. Однако после трансфузии у некоторых новорожденных развивается алкалоз, который может продолжаться в течение 72 ч. Опасно производить вливание крови, консервированной с помощью кислоты, так как это может повлиять непосредственно на миокард и вызвать остановку сердечной деятельности. В связи с этим у детей, находящихся в состоянии шока или значительного метаболического ацидоза, рекомендуется применять алкализированную кровь. С другой стороны, не следует забывать, что с введением алкализирующих средств существует опасность повышения осмолярности с его последствиями. Устранение 60 мл плазмы из крови донора перед обменным переливанием крови уменьшает кислотность и нагрузку цитратами и нормализует гематокрит.

Некоторые авторы рекомендуют использовать при обменном переливании гепаринизированную кровь. Следует отметить, что содержание ионизированного кальция, электролитов, кислотно-щелочной баланс и уровень сахара крови не изменяются. Но как последствие при применении гепарина значительно повышается уровень неэстерифицированных жирных кислот, которые могут заменить билирубин в комплексе альбумин-билирубин. Следует иметь в виду также и возможные изменения коагуляционных параметров у новорожденного. Наиболее важным недостатком гепаринизированной крови при ее использовании для обменного переливания является то, что ее следует применить не позже 24-ого часа от момента взятия ее от донора и консервирования.

Из изложенного следует, что обменное переливание крови у новорожденных сопряжено с рядом осложнений, если не учитывать биохимические изменения, которые могут наступить во время этой манипуляции.

В последние годы в комплекс основных лечебных мероприятий при желтушном варианте заболевания включается гемосорбция - удаление билирубина из крови при прохождении ее через сорбент. Показания те же, что и к заменному переливанию крови. Иногда после гемосорбции продолжается гемолиз эритроцитов и в связи с накоплением билирубина производится повторная гемосорбция или заменное переливание крови. Эффективность метода изучается.

После заменного переливания крови или в случаях более легкого течения желтушных форм заболевания, когда концентрация непрямого билирубина в крови не достигает критических цифр, используют консервативные методы.

С целью повышения детоксикационной функции печени назначают фенобарбитал. Лечение фенобарбиталом обусловлено его индуцирующим действием на активность глюкоронилтрансферазы и установленной повышенной способностью лигандина связывать билирубин в гепатоците. Его применяют уже с первого-второго дня в дозе 5 мг/кг массы тела 2-3 раза в сутки, некоторыми клиницистами рекомендуется до 10 мг/кг массы тела в сутки до исчезновения желтухи . Механизм действия его многообразен. В частности, он является индуктором глюкуронилтрансферазы, способствует экскреции свободного билирубина через билиарную мембрану гепатоцита. Считают, что это лечение не может дать результата при уже проявленной желтухе.

При нарушении билирубинвыделительной функции печени и развитии "синдрома сгущения желчи" можно назначить внутрь 5-10% раствор магния сульфата по 5 мл 2-3 раза в день, 10-20% раствор ксилита, холосас, сорбит. Эффективным также является дуоденальное зондирование с целью желчного дренажа. Однако лечение с помощью агара, активированного угля и сернокислой магнезии с целью редукции энтерогепатальной циркуляции и резорбции билирубина отвергается большинством авторов на основе повседневной практики, поскольку не дает положительных результатов.

С целью абсорбции билирубина в полости кишечника внутрь назначают карболен Q-fa в таблетках 4 раза в сут. С той же целью используется внутрижелудочное введение (капельно) глюкозы (100 мл 5% раствора), плазмы или альбумина (50 мл 5% раствора), а также витаминов и сульфата магния.

Введение витаминов В1 и В2 по 0,5 мл, С по 100 - 200 мг, 25 мкг кокарбоксилазы. Для улучшения функции печени и стабилизации нарушенных обменных процессов назначают аденозитрофосфорную кислоту (АТФ) по 0,5 мл внутримышечно, метионин, аскорбиновую кислоту, пиридоксин, цианокобаламин, токоферол по 10 мг через рот.

Учитывая, что при ГБН в тяжелых случаях возможно токсическое поражение надпочечников, с заместительной целью назначают внуть кортикостероиды (преднизолон по 1-2 мг/кг) коротким курсом (5 - 8 дней).

Кормление детей с гемолитической болезнью в первые дни принято проводить донорским или пастеризованным материнским молоком (при пастеризации антитела разрушаются). В первые 7 - 12 дней от кормления грудью воздерживаются в связи с возможностью проникновения антител из молока через желудочно-кишечный тракт в кровь ребенка (хотя не доказано усиление гемолиза при кормлении материнским молоком). Для решения вопроса о времени прикладывания к груди руководствуются также определением антител в молоке.

Положительное влияние на течение и исход желтушного варианта гемолитической болезни оказывает гипербарическая оксигенация, при которой заметно снижается уровень билирубина, улучшается общее состояние, уменьшается действие билирубиновой интоксикации на мозг. Гипербарическая оксигенация проводится в барокамерах отечественного производства (например, БК-04) при рабочем давлении 0,5 - 0,8 атм (избыточная атмосфера), чистым увлажненным кислородом. Обычно требуется 2 - 6 сеансов, а в очень тяжелых случаях заболевания - до 11 - 12 сеансов. Лечение в барокамере проводят ежедневно, 1 сеанс в сутки, и лишь при значительной гипербилирубинемии ребенок получает в 1-й день лечения 2 сеанса. При отсутствии барокамеры целесообразно использовать ингаляции кислорода.

Показана также фототерапия (облучение новорожденных лампами "синего или голубого" света): сеансы по 3 ч с интервалами 1-2 ч, т. е. до 12-16 ч в сутки (фототерапия занимает от 2 до 6 суток). Под действием света билирубин окисляется, превращаясь в биливердин и другие нетоксические вещества.

В настоящее время фототерапия является наиболее подходящим методом регулирования уровня билирубина у новорожденных. Данные статистики показывают, что после внедрения фототерапии в практику число обменных переливаний крови уменьшилось значительно. В основе метода лежит фотоизомеризация билирубина-IХ-α и получение фотобилирубина, весьма быстро выделяющегося с желчью. Этот процесс осуществляется в коже и ее капиллярной сети на глубине 2 мм. Показаниями к проведению этого лечения являются в основном гипербилирубинемия недоношенных при Rh- и АВО-несовместимости, обычно после обменного переливания крови. Имеются сообщения о более благоприятном эффекте фототерапии, чем обменном переливании крови у новорожденного с негемолитической гипербилирубинемией. Индикации для включения фототерапии указаны на табл. 2, в которой каждый отдельный случай оценивается в зависимости от постнатального возраста, массы тела при рождении, патологии при рождении и уровня билирубина.

При наличии перинатальной гипоксии, респираторного дистресса, метаболического ацидоза (рН 7,25 или ниже), гипотермии (ниже 35°), низкого сывороточного белка (50 г/л и ниже), церебральных нарушений, массы тела при рождении меньше 1500 г и симптомов клинического ухудшения следует применить фототерапию и обменное переливание крови, как при последующей, более высокой билирубиновой группе, указанной в табл.2.

Таблица 2. Основные направления при лечении гипербилирубинемий (по Brown и сотр.).

Однако при более продолжительном применении фототерапия ведет к ряду побочных явлений: поражение сетчатки, отклонения эмбриогенеза (опыты на животных), тробмоцитопения, бледность кожных покровов и синдром "медного ребенка", наблюдающийся при данных, указывающих на холостаз. Предполагается, что задержка какого-то продукта, полученного при фототерапии, является причиной этого специфического цвета кожи у ребенка. Как побочные явления описывают также и наличие зеленых фекалий и потерю жидкостей и некоторых солей с фекалиями.

В практике необходимо иметь в виду следующие предохранительные меры:

• Перед применением фототерапии следует, по возможности, определить этиологию гипербилирубинемий во избежание пропуска угрожающего жизни состояния;
• Осуществлять защиту глаз и гона;
• Контролировать температуру ребенка;
• Контролировать водный баланс (2 раза в день измерять у ребенка температуру, количество и удельную массу мочи, гематокрит) и при необходимости вводить большее количество жидкости;
• Исследовать билирубин каждые 12 ч, а при показаниях и чаще, не рассчитывая на оценку тяжести желтухи по цвету кожи
• Контролировать число тромбоцитов;
• Исследовать гематокрит, в особенности при гемолитической болезни;
• Применять питательную смесь без лактозы при диспептических фекалиях, содержащих увеличенное количество редуцирующих веществ.

Вопрос о повторных заменных переливаниях крови решается по темпам нарастания уровня билирубина в динамике. У доношенных новорожденных такие показания возникают при почасовом приросте содержания билирубина более 5,13 мкмоль/л, или следует ориентироваться на уровень билирубина, который превышает критические цифры (по шкале Полачека): уровень непрямого билирубина у доношенных свыше 306 и у недоношенных — свыше 204 мкмоль/л.

При развитии у ребенка анемии (снижение гемоглобина ниже 80 г/л) проводят антианемическое лечение путем дробных переливаний крови по 20-25 мл 2-3 раза. Дети с ГБН нуждаются во внимательном уходе, правильном вскармливании.

Если ребенок не получал заменного переливания крови, то его необходимо в течение первых 2-3 нед кормить донорским молоком, ориентируясь при этом не только на содержание резус-антител в молоке матери, но и на тяжесть течения болезни.

Детей, леченных заменными переливаниями крови, кормить молоком матери можно начинать в более ранние сроки (с 5-7-го дня жизни).

После проведенного лечения в остром периоде заболевания, при выписке из родильного дома или больницы ребенку необходимо с 3-недельного возраста до 2 мес каждые 10-14 дней делать анализ крови и при снижении гемоглобина провести курс лечения витамином В12 по 50 мкг через день, 10-12 инъекций на курс. Детям с поражением центральной нервной системы назначают курс витамина В12 - по 50 мкг через день, на курс 20 инъекций.

Прогноз. Дети, перенесшие гемолитическую болезнь новорожденных и своевременно леченные достаточными по объему обменными переливаниями крови, в дальнейшем обычно хорошо развиваются. При легкой и средне-тяжелой формах желтухи прогноз благоприятный. Больные ГБН в форме тяжелой желтухи с гипербилирубинемией выше "критических" цифр в остром периоде, не леченные своевременно заменными переливаниями крови, могут погибнуть в течение первых дней жизни. У оставшихся в живых при развитии в остром периоде ядерной желтухи в дальнейшем обнаруживается органическое поражение ЦНС, которое проявляется отставанием в физическом и психическом развитии, поражением слуха и нарушением речи.

Дети с остаточными явлениями в состоянии ЦНС нуждаются в восстановительной терапии. За ними должен быть налажен хороший уход, им проводится массаж, назначается медикаментозная терапия — глутаминовая кислота, витамины комплекса В (В6, В1, В12), аминалон.

Профилактические мероприятия для предупреждения ГБН или уменьшения ее тяжести должны проводиться уже в женской консультации и заключаются в следующем:

1. Определение резус-фактора и группы крови у всех беременных женщин;
2. Всех женщин с резус-отрицательной кровью и с O(I) группой необходимо брать на учет, собирать у них подробный анамнез, выяснять, не делали ли им в прошлом переливание крови без учета резус-фактора. У всех этих женщин регулярно (1 раз в месяц) необходимо определять титр резус-антител. При неблагоприятном (по ГБН) анамнезе, высоком титре антител проводят досрочное (за 2 недели) родоразрешение;
3. В настоящее время успешно проводят десенсибилизацию с резус-отрицательной кровью путем ряда специальных мероприятий: в последние 3 месяца беременности — это подсадка кожного лоскута от мужа, введение первобеременной (если у ребенка резус-положительная кровь) сразу после родов (в течение первых 72 ч после рожддения) антирезус-гамма- иммуноглобулина (200-250 мкг), приготовленного из крови резус-отрицательных женщин, родивших резус-положительного ребенка. Этим путем ставится цель обезвредить Rh-фактор как антиген;
4. Беременных с резус-отрицательной кровью, у которых быстро нарастает титр антител, особенно если предыдущие беременности заканчивались неблагополучно, за 3-4 недели до родов следует помещать в специализированный родильный дом для контроля за течением беременности. У беременных с высоким титром антител, находящихся в стационаре, необходимо следить в динамике за уровнем билирубина у плода. При высоких титрах билирубина может оказаться необходимым более раннее родоразрешение, если будет констатирована оптимальная степень зрелости плода (что возможно при современных исследованиях), позволяющая ему справиться с внеутробной жизнью. Описаны случаи проведения внутриутробного обменного переливания крови у плода;
5. При резус-отрицательной крови необходимо сохранять первую беременность, так как обычно первый ребенок рождается нормальным, угроза ГБН у детей таких женщин возрастает при повторных беременностях.